Onkologie. 2024:18(5):318-321 | DOI: 10.36290/xon.2024.066

Inovace a vývoj v terapii chronické lymfocytární leukemie

Martin Šimkovič
IV. interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové

Nejnovější poznatky v biologii chronické lymfocytární leukemie (CLL) mají významný dopad na léčbu tohoto onemocnění. Buňky CLL vykazují závislost na zvýšené expresi BCL-2, autonomní BCR signalizaci a vyznačují se nadměrnou expresí delta izoformy p110 PI3K kinázy a BTK kinázy, která podporuje přežívání nádorových buněk. Cílená léčba monoklonálními protilátkami rituximabem a obinutuzumabem spolu s malými molekulami, jako je ibrutinib, idelalisib a venetoklax, výrazně rozšířila terapeutické možnosti, což vedlo ke zlepšení celkového přežití pacientů. V této souvislosti je pozoruhodné, že pacienti, kteří zahájili léčbu ibrutinibem, vykazují míru přežití srovnatelnou s celkovou populací. Ne všechny problémy spojené s CLL však byly vyřešeny, neboť stále přetrvávají otázky týkající se dysfunkce imunitního systému a sekundárních malignit, jednotnosti léčebných přístupů pro pacienty s vysokým a nízkým rizikem, dlouhodobých strategií pro mladé pacienty a terapie pro pacienty s Richterovou transformací. Přestože inhibitory BTK a BCL-2 mohou pozitivně ovlivnit imunitní systém, problémy spojené s infekcemi a sekundárními nádory přetrvávají. Pokud jde o Richterovu transformaci, identifikace specifických genetických abnormalit může v budoucnu umožnit cílenější a účinnější léčbu, včetně terapie CAR-T a bispecifických protilátek.

Klíčová slova: CLL, BTK inhibitory, BCL-2 inhibitory, venetoklax, Richterova transformace.

Innovations and developments in chronic lymphocytic leukemia therapy

New findings in the biology of chronic lymphocytic leukemia (CLL) have major implications for the treatment of this disease. CLL cells exhibit a dependence on increased expression of BCL-2, an autonomous BCR signaling pathway, and are charac­terized by overexpression of the p110 PI3K delta kinase isoform and BTK kinase, which promotes tumor cell survival. Targeted therapies such as the monoclonal antibodies rituximab and obinutuzumab, along with small molecules such as ibrutinib, idelalisib, and venetoclax, have dramatically expanded therapeutic options, resulting in improved overall patient survival. In this context, it is note­worthy that patients starting treatment with ibrutinib have survival rates comparable to the general population. However, not all issues have been resolved, as there are questions regarding the immune system, consistency in treatment approaches and long-term strategies for young patients, especially those with Richter transformation. Although BTK and BCL-2 inhibitors can positively influence the immune system, we still face challenges related to infections and secondary tumors. Regarding Richter transformation, identification of specific genetic abnormalities may allow more targeted and effective therapies in the future, including CAR-T therapy and bispecific antibodies.

Keywords: CLL, BTK inhibitors, BCl-2 inhibitors, venetoclax, Richter's transformation.

Přijato: 18. listopad 2024; Zveřejněno: 28. listopad 2024  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Šimkovič M. Inovace a vývoj v terapii chronické lymfocytární leukemie. Onkologie. 2024;18(5):318-321. doi: 10.36290/xon.2024.066.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Koupit PDF

    Reference

    1. Tsujimoto Y, Finger LR, Yunis J, et al. Cloning of the Chromosome Breakpoint of Neoplastic B Cells with the t(14;18) Chromosome Translocation. Science. 1984;226(4678):1097-1099. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Calin GA, Cimmino A, Fabbri M, et al. MiR-15a and miR-16-1 cluster functions in human leukemia. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(13):5166-5171. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Dühren-von Minden M, Übelhart R, Schneider D, et al. Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signalling. Nature. 2012;489(7415):309-312. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Herman SEM, Gordon AL, Wagner AJ, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase-δ inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals. Blood. 2010;116(12):2078-2088. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Herman SEM, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011;117(23):6287-6296. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Bruton's tyrosine kinase (BTK) function is important to the development and expansion of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2014;123(8):1207-1213. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Landau DA, Tausch E, Taylor-Weiner AN, et al. Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature. 2015;526(7574):525-530. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Delgado J, Nadeu F, Colomer D, et al. Chronic lymphocytic leukemia: from molecular pathogenesis to novel therapeutic strategies, Haematologica. 2020;105(9):2205-2217. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Ghia P, Owen C, Barrientos JC, et al. Initiating First-Line (1L) Ibrutinib (Ibr) in Patients (pts) with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Improves Overall Survival (OS) Outcomes to Rates Approximating an Age-Matched Population of ≥65 Years. Blood. 2022;140(Supplement 1): 4159-4161. Přejít k původnímu zdroji...
    10. Wadhwa PD, Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukemia. Seminars in Oncology. 2006;33(2):240-249. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Arruga F, Gyau BB, Iannello A, et al. Immune Response Dysfunction in Chronic Lymphocytic Leukemia: Dissecting Molecular Mechanisms and Microenvironmental Conditions. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(5):1825. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Murru R, Galitzia A, Barabino L, et al. Prediction of severe infections in chronic lymphocytic leukemia: a simple risk score to stratify patients at diagnosis. Annals of Hematology. 2024;103(5):1655-1664. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Strati P, Parikh SA, Chaffee KG, et al. Relationship between co-morbidities at diagnosis, survival and ultimate cause of death in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a prospective cohort study. British Journal of Haematology. 2017;178(3):394-402. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Chatzikonstantinou T, Scarfò L, Karakatsoulis G, et al. Other malignancies in the history of CLL: an international multicenter study conducted by ERIC, the European Research Initiative on CLL, in HARMONY. eClinicalMedicine. 2023;65:102307. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Moreira J, Rabe KG, Cerhan JR, et al. Infectious complications among individuals with clinical monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): a cohort study of newly diagnosed cases compared to controls. Leukemia. 2013;27(1):136-141. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Shen Y, Coyle L, Kerridge I, et al. Second primary malignancies in chronic lymphocytic leukaemia: Skin, solid organ, haematological and Richter's syndrome. eJHaem. 2022;3(1):129-138. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Solomon BM, Chaffee KG, Moreira J, et al. Risk of non-hematologic cancer in individuals with high-count monoclonal B-cell lymphocytosis. Leukemia. 2016;30(2):331-336. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Long M, Beckwith K, Do P, et al. Ibrutinib treatment improves T cell number and function in CLL patients. Journal of Clinical Investigation. 2017;127(8):3052-3064. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Sharpe C, Davis J, Mason KD, et al. More Than a BTK Inhibitor; Ibrutinib Profoundly Impacts the Function of Cell Mediated Immunity. Blood. 2018;132(Supplement 1):4417-4417. Přejít k původnímu zdroji...
    20. Thangavadivel S, Mao C, Long M, et al. T Cell Dysfunction and Exhaustion in Patients with CLL: The Impact of Long Term Ibrutinib Treatment. Blood. 2023;142(Supplement 1):4631-4631. Přejít k původnímu zdroji...
    21. de Weerdt I, Hofland T, de Boer R, et al. Distinct immune composition in lymph node and peripheral blood of CLL patients is reshaped during venetoclax treatment. Blood Adv. 2019;3(17):2642-2652. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Kater AP, Eichhorst B, Owen C, et al. Long-Term Host Immune Changes Following Treatment with Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leu­kemia. Blood. 2022;140:Supplement 1:7010-7012. Přejít k původnímu zdroji...
    23. Langerbeins P, Zhang C, Robrecht S, et al. The CLL12 trial: ibrutinib vs placebo in treatment-naïve, early-stage chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2022;139(2):177-187. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Rogers KA, Zhao Q, Bhat SA, et al. Extended Follow up of a Phase 2 Study of Early Intervention with Lenalidomide in Patients with High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2023;142(Supplement 1):3272-3272. Přejít k původnímu zdroji...
    25. Al-Sawaf O, Zhang C, Jin HY, et al. Transcriptomic profiles and 5-year results from the randomized CLL14 study of venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Nature Communications. 2023;14(1):2147. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Niemann CU, Munir T, Moreno C, et al. Fixed-duration ibrutinib-venetoclax versus chlorambucil-obinutuzumab in previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (GLOW): 4-year follow-up from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2023;24(12):1423-1433. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Thompson PA, Bazinet A, Wierda WG, et al. Sustained remissions in CLL after frontline FCR treatment with very long-term follow-up. Blood. 2023;blood.2023020158. Přejít k původnímu zdroji...
    28. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial. J Clin Oncol. 2018;36(19):1973-1980. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022;23(8):1031-1043. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Woyach JA, Perez Burbano G, Ruppert AS, et al. Follow-up from the A041202 study shows continued efficacy of ibrutinib regimens for older adults with CLL. Blood. 2024;143(16): 1616-1627. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab Vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia: 6-Year Follow-up of Elevate-TN. Blood. 2023;142(Supplement 1):636-636. Přejít k původnímu zdroji...
    32. Chiang CL, Hu EY, Chang L, et al. Leukemia-initiating HSCs in chronic lymphocytic leukemia reveal clonal leukemogenesis and differential drug sensitivity. Cell Reports. 2022;40(3):111115. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Rossi D, Spina V, Deambrogi C, et al. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood. 2011;117(12):3391-3401. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Parry EM, ten Hacken E, Wu CJ. Richter syndrome: Novel insights into the biology of transformation. Blood. 2023;blood.2022016502. Přejít k původnímu zdroji...
    35. Parry EM, Leshchiner I, Guièze R, et al. Evolutionary history of transformation from chronic lymphocytic leukemia to Richter syndrome. Nature Medicine. 2023;1:12. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Nadeu F, Royo R, Massoni-Badosa R, et al. Detection of early seeding of Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia. Nature Medicine. 2022;28(8):1662-1671. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Davids MS, Rogers KA, Tyekucheva S, et al. Venetoclax plus dose-adjusted R-EPOCH for Richter syndrome. Blood. 2022;139(5):686-689. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Frustaci AM, Montillo M, Rossi D, et al. Results of MOLTO, a multicenter, open label, phase II clinical trial evaluating venetoclax, atezolizumab and obinutuzumab combination in Richter syndrome. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(16_suppl):7502-7502. Přejít k původnímu zdroji...
    39. Kittai AS, Bond DA, Huang Y, et al. Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Richter's Transformation: An International Multicenter Retrospective Study. Blood. 2023;142( Supplement 1):108-108. Přejít k původnímu zdroji...

    Zpět na obsah


    Onkologie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.