ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(4):273-281 / www.onkologiecs.cz 276 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Moderní přístup k léčbě chronické lymfocytární leukemie zaznamenány nežádoucí účinky idelalisibu dané převážně autoimunitními mechanismy, jako hepatotoxicita, plicní toxicita (pneumonitida) a zejména průjmy až kolitida. Osud idelalisibu zásadně ovlivnily další probíhající studie zejména v 1. linii, které musely být předčasně ukončeny pro trend k vyšší mortalitě v idelalisibových ramenech. Tyto studie nebyly dosud publikovány. Duvelisib jakožto PI3K inhibitor 2. generace byl původně registrován v USA na základě prodloužení PFS vůči monoterapii ofatumumabem v randomizované studii DUO (50), avšak dlouhodobější sledování odhalilo opět trend ke kratšímu OS v rameni s duvelisibem, proto byl deregistrován. Obdobná situace postihla další PI3K inhibitor umbralisib, který v kombinaci s geneticky modifikovanou anti-CD20 protilátkou ublituximabem prokázal delší PFS v randomizované studii f. III UNITY vůči režimu G-CLB (výsledky této studie nebyly dosud publikovány in extenso), ale při aktualizaci sledování se opět projevil trend ke kratšímu OS v rameni s umbralisibem, což vedlo ke stažení žádosti o jeho registraci. Z PI3K inhibitorů tedy zůstává jediná možnost léčby v rámci běžné péče režim idelalisib + rituximab, která je však nyní využívána zcela výjimečně, zejména pro nižší účinnost a vyšší toxicitu v porovnání s venetoklaxovými režimy či BTK inhibitory (51, 52). Inhibitory BCL-2: venetoklax Venetoklax je dosud jediným registrovaným zástupcem skupiny perorálně dostupných selektivních inhibitorů antiapoptotického proteinu BCL-2. Jedná se konkrétně o tzv. BH3 mimetikum, které působí proti nadměrné expresi BCL-2 a dalších antiapoptotických protienů, který je typická pro CLL, a tím posouvá nitrobuněčnou rovnováhu aktivátorů a inhibitorů BCL-2 směrem k aktivaci kaspáz a nastartování procesu programované buněčné smrti (apoptózy) mitochondriální cestou (53). Venetoklax získal registraci pro léčbu relabované/refrakterní CLL díky výsledkům studie fáze II u nemocných s delecí 17p (54). Nejzávažnějším nežádoucím účinkem v časných fázích vývoje (55) se ukázal být syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome, TLS), který se laboratorně typicky projevuje elektrolytovými abnormalitami (hyperfosfatemií, hypokalcemií, hyperaklemií) či hyperurikemií. Klinický TLS může již být život ohrožující komplikace v důsledku akutního renálního selhání a arytmií; typicky bývají též křeče (56, 57). Proto bylo vyvinuto upravené schéma zahájení léčby s postupným navyšováním dávky venetoklaxu během 5 týdnů v týdenních intervalech od 20 mg přes 50, 100 a 200mg až po cílovou dávku 400mg denně za pečlivých profylaktických opatření (masivní hydratace, allopurinol, detailní klinické a laboratorní monitorování), které vedlo k významnému snížení rizika této komplikace (58). Také byla vytvořena klasifikace rizika rozvoje TLS, která se povinně provádí před léčbou u každého nemocného. Nízké riziko je definováno velikosti mízních uzlin < 5 cm a zároveň absolutním počtem lymfocytů (ALC) <25×109/l; vysoké riziko je přítomno při velikosti mízních uzlin ≥10cm nebo velikostí uzlin ≥5cm a zároveň (ALC) ≥ 255 × 109/l. K riziku TLS může přispívat i snížená funkce ledvin (vypočtená clearance kreatininu <80ml/min) a masivní splenomegalie. Zatímco nemocní s nízkým rizikem TLS mohou navyšování venetoklaxu zpravidla absolvovat ambulantně, u těch s vysokým rizikem je povinná hospitalizace s masivní i. v. hydratací a častými biochemickými kontrolami před podáním 1. dávky a před 1. navýšením na 50 mg. Výše uvedená opatření výrazně výskyt TLS snížila. Ve velkých randomizovaných studiích byl výskyt laboratorního TLS do 3%, bez rozvoje klinického TLS (59, 60). Venetoklax lze označit za nejúčinnější preparát pro léčbu CLL, neboť i v monoterapii na rozdíl od BTK inhibitorů dosahuje u významné části nemocných negativity minimální reziduální nemoci (MRN) v krvi či kostní dřeni (54). MRN je u CLL hodnocena nejčastěji metodou vícebarevné průtokové cytometrie a běžně dosahuje citlivosti 0,01% (1 × 10-4) (61). Dosažení negativity MRN je u CLL obecně již od dob chemoimunoterapie mimořádně důležitým prediktivním faktorem, který byl v řadě studií spojen s prodloužením PFS, případně též OS. První randomizovanou studií fáze III využívající venetoklax byla studie MURANO, která srovnávala kombinaci venetoklax + rituximab (VR, venetoklax 400 mg po dobu 2 let, 6 infuzí rituximabu) s 6 cykly BR u relabujicí/refrakterní CLL. Důležitým aspektem je, že venetoklax byl podáván v časově omezeném schématu po dobu maximálně 24 měsíců. Režim VR dosáhl oproti chemoimunoterapii významně častější negativitu MRN a zejména zřetelné prodloužení PFS i OS (59, 62). Režim VR se tedy jeví jako vynikající léčebná možnost pro léčbu 2. linie. Problematiku léčby 1. linie řešila studie fáze III CLL14, která randomizovala starší komorbidní nemocné mezi kombinaci venetoklax + obinutuzumab (VG, venetoklax 400 mg po dobu 12 měsíců) vs. chemoimunoterapii G-CLB. Lze ocenit stejnou dobu trvání léčby, na rozdíl od randomizovaných studií s BTK inhibitory, které v monoterapii využívají dlouhodobou léčbu do progrese či nepřijatelné toxicity: zde trvala léčba venetoklaxem i chlorambucilem stejnou dobu (12 měsíců). Režim VG se ukázal být významně účinnější z hlediska dosažení kompletních remisí, negativity MRN i prodloužení PFS (60, 63). Ve skupině mladších fit nemocných byla provedena 4ramenná randomizovaná studie fáze III organizovaná DCLLSG s názvem CLL13 (GAIA), ve které byla porovnávána chemoimunoterapie FCR (či BR při věku > 65 let) s venetoklaxovými kombinacemi (přidání rituximabu [režim VR], obinutuzumabu [VG] či obinutuzumabu a ibrutinibu [GIV]). Studie prokázala prodloužení PFS a častější negativitu MRN u režimů VG a GIV. Daní za přidání ibrutinibu do režimu GIV bylo zvýšení typických nehematologických nežádoucích účinků spojených s tímto preparátem. Vyšší výskyt syndromu nádorového rozpadu vůči studii CLL14 je vysvětlován použitím starších, přísnějších kritérií pro TLS (Cairo-Bishop) (56) v porovnání s méně přísnými Howardovými kritérii ve studii CLL14 (57). Je otázkou do budoucna, zda přes zřetelné zlepšení osudu nemocných s nemutovaným IGHV či aberací TP53 v porovnání s chemoimunoterapií si tyto ukazatele zachovávají v případě použití venetoklaxových režimů svůj negativní prediktivní význam ve smyslu kratšího období do progrese, pokud je venetoklax kombinován s BTK inhibitorem. Výsledky experimentálních ramen stěžejních randomizovaných studií v léčbě 1. linie shrnuje tabulka 1, zásadní studie v léčbě relapsu/refrakterní CLL pak tabulka 2. Další možnosti léčby CLL – buněčná terapie Použití alogenní transplantace kmenových buněk (aloTKB), jediné léčebné možnosti s kurativním potenciálem díky imunologickému efektu štěpu proti leukemii (graft vs. leukemia effect, zřetelně ustupuje od zave-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=