HLAVNÍ TÉMA – POKROKY V LÉČBĚ KARCINOMU PRSU U MLADÝCH NEMOCNÝCH Adjuvantní hormonální terapie mladých žen s časným karcinomem prsu v roce 2023 Systémová léčba karcinomu prsu u mladých pacientek se zárodečnou mutací v genech BRCA1 a BRCA2 Specifika léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu u mladých pacientek Strategie léčby TNBC u mladých pacientek s karcinomem prsu – léčíme je jinak? Sacituzumab govitekan v léčbě metastatického triple negativního karcinomu prsu Zachování fertility u mladých pacientek s karcinomem prsu včetně nosiček mutací v genech BRCA1, BRCA2 Karcinom prsu a gravidita PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Malobuněčný karcinom plic, současná léčba a perspektivy Snášenlivost antidepresiv a mechanismy jejich nežádoucích účinků s ohledem na jejich použití u onkologicky nemocných Rechallenge anti-EGFR preparáty Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy a jejich současné postavení v léčbě chronické lymfocytární leukemie Miniinvazivní léčba a aktivní sledování renálního karcinomu www.solen.cz | www.onkologiecs.cz | ISSN 1802-4475 | Ročník 17 | 2023 Onkologie 2023
Zásah dvou CINV mechanizmu jedinou dávkou ° CINV – chemoterapií vyvolaná nauzea a zvracení Literatura: 1. Aapro M et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1328-33. 2. Hesketh PJ et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1340-46. 3. Gralla RJ et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1333-39. 4. Rojas C et al. Eur J Pharmacol. 2014 Jan 5;722:26-37. 5. Aktuální souhrn údajů o přípravku. Jedna tobolka Dvojitý úcinek 5 dní prevence1–5 ˇ Angelini Pharma Česká republika s.r.o. Palachovo náměstí 5, 625 00 Brno, www.angelinipharma.cz AKYNZEO: S: Netupitantum 300 mg a palonosetroni hydrochloridum ekvivalentní 0,5 mg palonosetronum v 1 tvrdé tobolce. I: Přípravek Akynzeo je indikován u dospělých k prevenci akutní a opožděné nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině a k prevenci akutní a opožděné nauzey a zvracení spojenými se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií. KI: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství. ZU: Sledovat pacienty se zácpou v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce, sledovat výskyt příznaků podobných serotoninovému syndromu. Je třeba dbát opatrnosti při souběžném používání léčivých přípravků prodlužujících QT interval nebo u pacientů, kteří mají prodloužený QT interval. Obsahuje sorbitol a sacharózu, může obsahovat stopy sójového lecitinu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti. Akynzeo má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. NU: Časté: bolest hlavy, zácpa, únava. IT: Souběžné užití přípravku a induktoru CYP3A4 může vést ke snížení účinnosti. Akynzeo může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, metabolizovaných CYP3A4. Při souběžném podávání je třeba snížit dávku dexamethasonu, expozice docetaxelu a etoposidu je zvýšena. Je třeba zohlednit potenciální účinky zvýšených plazmatických koncentrací léčiv metabolizovaných CYP3A4. Podání se silnými inhibitory CYP3A4 (ketokonazol) s opatrností, se silnými induktory CYP3A4 (rifampicin) je třeba se vyhnout. Po souběžném podání dalších serotonergních léčivých přípravků (např. SSRI, SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Podání se substrátem UGT2B7 (zidovudin, kys. valproová, morfin) a substráty P-gp (dabigatran, kolchicin, digoxin) s opatrností. TL: Ženy nesmí být těhotné ani nesmí otěhotnět během léčby přípravkem. U všech žen před menopauzou je nutné před léčbou provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Kojení má být během léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce přerušeno. D: Jedna tobolka přibližně jednu hodinu před zahájením každého cyklu chemoterapie. Tobolku spolknout celou, s jídlem nebo bez jídla. Doporučenou p.o. dávku dexamethasonu při souběžném podávání je třeba snížit přibližně o 50 %. Podávání pacientům v konečném stadiu renálního onemocnění vyžadujícím hemodialýzu se nedoporučuje. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater a ledvin, stejně jako u starších pacientů, není nutná žádná úprava dávkování. DRR: Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irsko. Reg.č.: EU/1/15/1001/001. Uchovávání: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchování. Datum poslední revize textu SPC: 9. 11. 2022. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen zdravotními pojišťovnami. Seznamte se, prosím, se Souhrnem údajů o přípravku (SPC).
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 135 SLOVO ÚVODEM Všechno, co jste kdy chtěli vědět o karcinomu prsu u mladých žen, ale báli jste se zeptat Všechno, co jste kdy chtěli vědět o karcinomu prsu u mladých žen, ale báli jste se zeptat Vážené čtenářky, vážení čtenáři, nádor prsu je nádorem žen středního a staršího věku, ale přesto se v 6 % vyskytuje i u mladých žen. Jedná se o specifickou skupinu pacientek nejen proto, že tyto ženy mají horší prognózu, ale i z dalších specifických důvodů. U mladších pacientek je popisována horší prognóza, která souvisí nejen s vyšším stadiem onemocnění v době diagnózy, ale nádory mají i vyšší grade a předpokládá se, že existují i jiné faktory – nejspíše molekulární, které se na horší prognóze podílí. U nádorů v mladším věku je vyšší procento spojeno s výskytem germinálních mutací, srovnáme-li tyto ženy se ženami vyššího věku. Proto je u mladších žen nutno myslet i na možnost dědičného původu onemocnění a je důležité jim nabízet genetické testování, které v současné době může nejen ovlivnit lokoregionální léčbu nemoci ve smyslu provedení preventivních operací, ale může dnes i rozšířit léčebné možnosti systémové léčby, jak se dočteme v jednom z článků. Některé z pacientek doposud ještě nerodily a rády by se staly matkami. Dnes by mělo být již samozřejmostí tuto problematiku s pacientkami diskutovat a nabízet jim možnost zachování fertility. Možností je návštěva IVF centra nebo, jsme-li limitováni časem, lze to řešit i podáním goserelinu. Je potřeba s nimi diskutovat nejen ochranu ovarií, ale i plánování gravidity obzvláště u pacientek, které čeká adjuvantní hormonální léčba. Často se dotazují, zda případná gravidita negativně neovlivní prognózu jejich onemocnění. To, že gravidita po odléčeném karcinomu prsu negativně neovlivňuje přežití, víme z retrospektivních analýz. Dnes máme již nově k dispozici první data z prospektivní studie Positive, kdy se ukazuje, že přerušení hormonální léčby na maximálně 2 roky při mediánu sledování 41 měsíců negativně neovlivňuje dobu do progrese onemocnění. Přehled o možnostech zachování fertility; nádoru prsu a graviditě také najdete v tomto čísle. Ne všechna témata týkající se mladých pacientek s karcinomem prsu naleznete na těchto stránkách. Zde jsou k dispozici informace týkající se především systémové onkologické léčby, která se zásadně podílí na zlepšení celkového přežití pacientek s karcinomem prsu. Popsána je i systémová léčba triple negativního karcinomu prsu, který se u mladších žen vyskytuje častěji, stejně tak i léčebná strategie ve světle nových léčebných možností u tohoto podtypu nádoru. Dále v tomto čísle naleznete také léčebné možnosti a varianty u HER2 pozitivního karcinomu – v poslední době diskutovanou eskalaci a deeskalaci terapie. Také článek věnující se luminálnímu karcinomu prsu se zaměřuje na možná léčebná specifika právě u žen v mladším věku. Jak je to s genomickými testy u mladších pacientek s karcinomem prsu – víme o tomto tématu dost? Data jsou z testu Mammaprint, kde zkoumali skupinu žen do 50 let věku. Další data jsou k dispozici u testu Oncotype DX; u tohoto testu máme i limitovaná data pro nádory spojené s mutací v genu BRCA1/2 . Komplexní péče o mladé ženy s karcinomem prsu zvýší nejen šanci na vyléčení, ale může jim zlepšit i kvalitu života! Pusťme se tedy do čtení, abychom si připomněli nejen známá fakta, ale abychom také získali nové informace. Měli bychom využít každou příležitost k získání nových informací, které můžeme použít v každodenní praxi a tím pozitivně ovlivnit osudy našich pacientek! MUDr. Markéta Palácová Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav TIRÁŽ Onkologie Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 330 439, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Eva Kultanová kultanova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN Obchodní oddělení: Mgr. Renata Babincová, babincova@solen.cz Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 tel.: 603 198 112 Předplatné v ČR: Cena předplatného za 5 čísel včetně supplement na rok 2023 je 1 100 Kč (včetně poštovného). Cena elektronického předplatného na rok 2023 je 660 Kč. Časopis můžete objednat: na www.solen.cz, e-mailem: predplatne@solen.cz, telefonem: 585 204 335 Všechny publikované články procházejí recenzí. Registrace MK ČR pod číslem 17305 ISSN 1802-4475 (print) ISSN 1803-5345 (on-line) Citační zkratka: Onkologie. Časopis je indexován v: EMBASE, Scopus Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Ročník 17, 2023, číslo 3 Redakční rada: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., MUDr. Viera Bajčiová, CSc., doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D., MUDr. Miroslav Důra, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., MUDr. Josef Chovanec, Ph.D., MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D., MUDr. Ivana Krajsová, MUDr. Marián Liberko, MUDr. Zdeněk Linke, prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D., doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MUDr. Vladimíra Stáhalová, doc. MUDr. Martin Svatoň, Ph.D., MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D., MUDr. Hana Študentová, Ph.D., doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc.
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 136 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 135 Markéta Palácová Všechno, co jste kdy chtěli vědět o karcinomu prsu u mladých žen, ale báli jste se zeptat HLAVNÍ TÉMA – POKROKY V LÉČBĚ KARCINOMU PRSU U MLADÝCH NEMOCNÝCH 140 Vlastimila Čmejlová Adjuvantní hormonální terapie mladých žen s časným karcinomem prsu v roce 2023 145 Markéta Palácová Systémová léčba karcinomu prsu u mladých pacientek se zárodečnou mutací v genech BRCA1 a BRCA2 150 Miloš Holánek Specifika léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu u mladých pacientek 157 Zuzana Bielčiková Strategie léčby TNBC u mladých pacientek s karcinomem prsu – léčíme je jinak? 160 Markéta Palácová Sacituzumab govitekan v léčbě metastatického triple negativního karcinomu prsu 164 Martina Zimovjanová Zachování fertility u mladých pacientek s karcinomem prsu včetně nosiček mutací v genech BRCA1, BRCA2 169 Marta Krásenská Karcinom prsu a gravidita
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 138 OBSAH PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 175 Miloš Pešek Malobuněčný karcinom plic, současná léčba a perspektivy 180 Jan Juřica Snášenlivost antidepresiv a mechanismy jejich nežádoucích účinků s ohledem na jejich použití u onkologicky nemocných 188 Marián Liberko, Renata Soumarová Rechallenge anti-EGFR preparáty 192 Tereza Líkařová, Martin Špaček Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy a jejich současné postavení v léčbě chronické lymfocytární leukemie 197 Marie Pechová, Vladimír Šámal, Vít Paldus, Igor Richter, Miroslav Šercl Miniinvazivní léčba a aktivní sledování renálního karcinomu SDĚLENÍ Z PRAXE 201 Eva Čmuchařová Léčba trifluridin/tipiracilem ve III. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu u pacientky s projevy toxicity při předchozí systémové léčbě 205 Marek Šlachta, Ondřej Kalita, Dominik Hraboš, Lumír Hrabálek, Martin Doležel, Jiří Drábek, Miroslav Vaverka Pacientka s upgradujícím gangliogliomem ZAZNĚLO NA KONGRESE 209 Karthik Ramasamy Léčba pacientů s mnohočetným myelomem po expozici lenalidomidu a postavení přípravku Ninlaro v terapeutické sekvenci
Zkrácená informace o léčivém přípravku Název přípravku: KEYTRUDA® 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje pembrolizumabum 100 mg. Pomocné látky: Sacharóza, histidin, polysorbát 80, monohydrát hydrochloridu-histidinu, voda pro injekci. Indikace: Přípravek KEYTRUDA je indikován k léčbě: 1. v monoterapii dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem; 2. v monoterapii k adjuvantní léčbě dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s melanomem stadia IIB, IIC nebo III, kteří podstoupili kompletní resekci; 3. v monoterapii v první linii metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1, se skóre nádorového podílu (TPS) ≥50% bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK; 4. v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou v první linii u metastazujícího neskvamózního NSCLC u dospělých, jejichž nádory nevykazují pozitivní mutace EGFR nebo ALK; 5. v kombinaci s karboplatinou a (nab)paklitaxelem v první linii u metastazujícího skvamózního NSCLC u dospělých; 6. v monoterapii u lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 sTPS ≥1%, a kteří již byli léčeni nejméně jedním chemoterapeutickým režimem. Pacienti s pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK musí být také předtím, než dostanou přípravek KEYTRUDA, léčeni cílenou terapií; 7. v monoterapii u dospělých a pediatrických pacientů od 3 let s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem, u nichž selhala autologní transplantace kmenových buněk (ASCT), nebo byli léčeni alespoň dvěma předchozími terapiemi, přičemž ASCT není možností léčby; 8. v monoterapii u lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu; 9. v monoterapii u lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, u kterých není chemoterapie obsahující cisplatinu vhodná a u kterých nádory vykazují expresi PD-L1 s kombinovaným pozitivním skóre (CPS) ≥10; 10. v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií platinou a fluoruracilem (5-FU) v první linii u metastazujícího nebo neresekovatelného recidivujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1; 11. v monoterapii u recidivujícího nebo metastazujícího HNSCC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 sTPS ≥ 50%, a kteří podstupují nebo podstoupili chemoterapii obsahující platinu; 12. u dospělých v kombinaci s axitinibem v první linii u pokročilého renálního karcinomu (RCC); 13. v kombinaci s lenvatinibem v první linii u pokročilého RCC u dospělých; 14. v monoterapii k adjuvantní léčbě dospělých s RCC se zvýšeným rizikem rekurence po nefrektomii, nebo po nefrektomii a resekci metastatických lézí; 15. Nádory MSI-H/dMMR. Kolorektální karcinom (CRC), v monoterapii pro dospělé s MSI-H nebo dMMR CRC: - v první linii metastazujícího CRC, - po předchozí kombinované léčbě založené na fluorpyrimidinu u neresekovatelného nebo metastazujícího CRC; Nádory kromě CRC, v monoterapii k léčbě následujících MSI-H nebo dMMR nádorů u dospělých s: - pokročilým nebo recidivujícím endometriálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění při nebo po předchozí léčbě založené na platině v jakémkoli režimu léčby a kteří nejsou kandidáty pro kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii, - neresekovatelnými nebo metastazujícími nádory žaludku, tenkého střeva nebo žlučových cest, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po alespoň jedné předchozí léčbě; 16. v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny a fluorpyrimidinu v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem jícnu nebo HER-2 negativním adenokarcinomem gastroezofageální junkce u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 10; 17. v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně po chirurgické léčbě v monoterapii v adjuvantní léčbě u dospělých s lokálně pokročilým nebo časným stadiem triple-negativního karcinomu prsu (TNBC) s vysokým rizikem recidivy; 18. v kombinaci s chemoterapií u lokálně rekurentního neresekovatelného nebo metastazujícího TNBC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 10 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění; 19. v kombinaci s lenvatinibem u pokročilého nebo rekurentního endometriálního karcinomu u dospělých, u nichž došlo k progresi onemocnění během předchozí léčby terapií obsahující platinu v jakémkoli režimu nebo po ní a kteří nejsou kandidáty na chirurgický zákrok nebo ozařování; 20. v kombinaci s chemoterapií s nebo bez bevacizumabu u perzistentního, recidivujícího nebo metastazujícího karcinomu děložního hrdla u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA u dospělých je 200 mg každé 3 týdny nebo 400 mg každých 6 týdnů. Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA v monoterapii u pediatrických pacientů ve věku od 3 let výše s cHL nebo pacientů od 12 let výše s melanomem je 2 mg/kg tělesné hmotnosti (bw - bodyweight) (až do maximální dávky 200 mg) každé 3 týdny. Dávka se podává intravenózní infuzí po dobu 30 minut. Při podávání přípravku KEYTRUDA v rámci kombinace s chemoterapií je nutno přípravek KEYTRUDA podávat první. Pacienty je nutno přípravkem KEYTRUDA léčit do progrese nemoci nebo do vzniku nepřijatelné toxicity (a až po maximální dobu trvání léčby, pokud je to pro indikaci specifikováno). Byly pozorovány atypické odpovědi (tj. počáteční přechodné zvětšení nádoru nebo vznik nových malých lézí během prvních několika měsíců, následované zmenšením nádoru). Klinicky stabilní pacienty s počátečními známkami progrese nemoci se doporučuje léčit dál, dokud se progrese nepotvrdí. Další podrobné informace ohledně dávkování a trvání léčby v jednotlivých indikacích udává Souhrn údajů o přípravku (SPC). Dávkování přípravků v kombinaci s pembrolizumabem viz SPC pro souběžně použitá léčiva. Zvláštní upozornění: Vyhodnocení stavu PD-L1: Při hodnocení stavu tumoru s ohledem na PD-L1 je důležité zvolit dobře validovanou a robustní metodiku. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky: U pacientů, kterým byl podáván pembrolizumab, se vyskytly nežádoucí účinky související s imunitou, včetně závažných a fatálních, většina z nich byla reverzibilní a zvládla se přerušením podávání pembrolizumabu, podáním kortikosteroidů a/nebo podpůrnou léčbou. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky postihující současně více tělesných systémů, např. pneumonitida, kolitida, hepatitida, nefritida, endokrinopatie, kožní nežádoucí účinky, další nežádoucí účinky podrobně uvedeny v SPC. Pembrolizumab musí být trvale vysazen při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 3, který se opakuje, nebo při jakékoli imunitně zprostředkované nežádoucí toxicitě stupně 4, kromě endokrinopatií, které jsou zvládnuty hormonální substitucí. Pembrolizumab může být znovu nasazen po 12 týdnech po poslední dávce přípravku KEYTRUDA, pokud se nežádoucí účinek zlepší na stupeň ≤ 1 a dávka kortikosteroidů byla redukována na ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den. Léčba pembrolizumabem může u příjemců transplantovaných solidních orgánů zvýšit riziko rejekce, je nutné zvážit benefit/risk. U pacientů s cHL, podstupujících alogenní transplataci kostní dřeně, byly pozorovány případy GVHD a VOD. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Interakce: Nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie lékových interakcí. Pembrolizumab se odstraňuje z oběhu katabolizací, žádné metabolické lékové interakce se nepředpokládají. Před nasazením pembrolizumabu je nutno se vyhnout podávání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv, a to kvůli jejich potenciálnímu vlivu na farmakodynamickou aktivitu a účinnost pembrolizumabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva však lze používat po nasazení pembrolizumabu k léčbě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Těhotenství, kojení: Údaje o podávání pembrolizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu používat účinnou antikoncepci. Není známo, zda se pembrolizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je nutno se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit pembrolizumab. Nežádoucí účinky: Velmi časté (≥ 1/10): infekce močových cest, anémie, neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, hypotyreóza, snížení chuti k jídlu, hypokalémie, insomnie, bolest hlavy, závrať, periferní neuropatie, dysgeuzie, hypertenze, dyspnoe, kašel, dysfonie, průjem, bolest břicha, nauzea, zvracení, zácpa, vyrážka, pruritus, alopecie, muskuloskeletální bolest, myozitida, artralgie, bolest v končetině, únava, astenie, edém, pyrexie, zvýšení ALT, AST, lipázy a kreatininu v krvi; Časté (≥ 1/100 až < 1/10):pneumonie, lymfopenie, febrilní neutropenie, reakce spojená s infúzí, hypotyreóza, tyreoiditida, adrenální insuficience, hypokalemie, hypokalcemie, hyponatremie, letargie, suché oko, srdeční arytmie (včetně fibrilace síní), pneumonitida, kolitida, suchá ústa, hepatitida, těžké kožní reakce, suchá kůže, erytém, vitiligo, ekzém, akneiformní dermatitida, myozitida, artritida, nefritida, akutní poškození ledvin, onemocnění podobné chřipce, zimnice, hyperkalcemie, zvýšení ALP, bilibrubinu v krvi. Udána vždy nejvyšší frekvence výskytu. Přípravek KEYTRUDA, v monoterapii nebo v kombinované terapii, je nutno trvale vysadit při nežádoucích účincích stupně 4 nebo recidivujících imunitních nežádoucích účincích stupně 3, pokud není v tabulce 1 SPC uvedeno jinak. Podrobnější informace o výskytu a úpravách dávky při léčbě v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, axitinibem či lenvatinibem viz SPC přípravků. Při hematologické toxicitě stupně 4, pouze u pacientů s cHL, se přípravek KEYTRUDA musí vysadit do zlepšení nežádoucích účinků na stupeň 0 až 1. Upozornění: Pembrolizumab může mít mírný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Po podání pembrolizumabu byla hlášena únava. Doba použitelnosti: 2 roky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek, jakmile se naředí, použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána na dobu 96 hodin při 2 až 8 °C. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 až 8°C). Balení: Jedna injekční lahvička 10ml se 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg pembrolizumabu. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme B.V.,Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko. Kontaktní e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com. Registrační číslo: EU/1/15/1024/002. Datum poslední revize textu: 16. 3. 2023. RCN 000024895-CZ; 000024622-CZ. Způsob výdeje:Vázán na lékařský předpis. Způsob úhrady: Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění (indikace 1,2,3,4,5,8,10,15-pouze MSI-H/DMMR metastazující CRC v 1. linii, 17, 18, 19) více na www.sukl.cz. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se prosím s úplným souhrnem údajů o přípravku. Reference: 1. SPC LP Keytruda na www.sukl.cz, datum revize textu 16. 3. 2023. KEYTRUDA® - IMUNOTERAPIE PRO VAŠE PACIENTKY S TRIPLE NEGATIVNÍM KARCINOMEM PRSU.1 Copyright © 2023 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA a přidružené společnosti. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika, IČ: 028462564 Tel.: +420 277 050 000, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.MSD.cz CZ-OBR-00019 (2.0), květen 2023
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(3):140-144 / www.onkologiecs.cz 140 HLAVNÍ TÉMA Adjuvantní hormonální terapie mladých žen s časným karcinomem prsu v roce 2023 https://doi.org/10.36290/xon.2023.028 Adjuvantní hormonální terapie mladých žen s časným karcinomem prsu v roce 2023 Vlastimila Čmejlová Onkologická klinika, FN Motol, Praha Hormonální terapie u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu je důležitá součást komplexní onkologické léčby. Premenopauzální pacientky jsou i nadále léčeny tamoxifenem, u rizikových nemocných zvažujeme podání inhibitoru aromatázy exemestanu spolu s ovariální ablací či bez ní. Délka adjuvantní léčby se prodlužuje, malé nízce rizikové nádory mohou být léčeny pouze 5 let, rizikové karcinomy s pozitivitou lymfatických uzlin a vyšší proliferační aktivitou profitují z prodlouženého podávání až na 10 let. Multigenové testy dovedou identifikovat pacientky s nízkým rizikem recidivy, kde není nutné podávat adjuvantní chemoterapii, a pacientky s vysokým rizikem recidivy, kde je naopak chemoterapie plně indikována. Novinkou v léčbě těchto pacientek s vysokým rizikem recidivy je adjuvantní aplikace inhibitorů cyklin-dependentních kináz, resp. abemaciclibu. Klíčová slova: hormonální léčba, multigenové testy, tamoxifen, inhibitory aromatázy, LH-RH analoga, inhibitory cyklin-dependentních kináz. Adjuvant hormone therapy in young women with early breast cancer in 2023 Hormone therapy in patients with hormone-dependent breast cancer is an important part of comprehensive cancer treatment. Premenopausal patients continue to be treated with tamoxifen, and in high-risk patients we consider the administration of the aromatase inhibitor exemestane with or without ovarian ablation. The duration of adjuvant treatment is extended; small low-risk cancers can be treated for only 5 years, while high-risk cancers with lymph node positivity and higher proliferative activity benefit from extended administration up to 10 years. Multigene assays can identify patients at low risk of recurrence, where adjuvant chemotherapy is not necessary, and patients at high risk of recurrence, where chemotherapy is fully indicated. A novel treatment option for these patients at high risk of recurrence is the adjuvant administration of cyclin-dependent kinase inhibitors or abemaciclib. Key words: hormonal therapy, multigene tests, tamoxifen, aromatase inhibitors, LH-RH analogues, cyclin-dependent kinase inhibitors. Úvod Karcinom prsu je nejčastější maligní onemocnění u žen. Za hormonálně pozitivní karcinomy (HR+) považujeme nádory s expresí estrogenových receptorů (ER) ≥ 1 % nebo progesteronových receptorů (PR) ≥ 1 % podle CAP (College of American Pathogologist). Karcinom s nízkou hladinou ER (1–10%) tzv. ER-low se klinicky chová podobně jako hormonálně negativní nádor. Adjuvantní hormonální terapie (HT) by měla být součástí léčby všech pacientek s hormonálně dependentním karcinomem bez ohledu na věk pacientky a iniciální rozsah onemocnění včetně předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby. Při volbě hormonální léčby je vždy důležitý menopauzální stav pacientky. U postmenopauzálních pacientek používáme v hormonální terapii tamoxifen či inhibitory aromatáz (IA) v monoterapii, u premenopauzálních pacientek podáváme tamoxifen či inhibitory aromatáz nejčastěji v kombinaci s ovariální supresí/ablací (OFS). Použití inhibitorů aromatáz u premenopauzálních pacientek je možné pouze v kombinaci s ovariální supresí pomocí LHRH analog nebo po provedení chirurgické kastrace. Optimální léčebné schéma, délka podávání hormonální léčby, přechod z tamoxifenu na inhibitory aromatázy jsou stále předmětem diskuzí a klinických studií. Otázkou desetiletého podávání tamoxifenu se zabývaly klinické studie aTTom a ATLAS. Na 6846 pacientkách s HR+ karcinomem prsu byl zjišťován benefit prodlouženého podávání tamoxifenu MUDr. Vlastimila Čmejlová Onkologická klinika, FN Motol, Praha Vlastimila.Cmejlova@fnmotol.cz Cit. zkr: Onkologie. 2023;17(3):140-144 Článek přijat redakcí: 10. 5. 2023 Článek přijat k publikaci: 24. 5. 2023
PERSONALIZACE LÉČBY KARCINOMU PRSU PACIENTKÁM NA MÍRU Vědět je důležité pacientek s klinicky určeným vysokým rizikem bylo překlasifikováno na nízkorizikové pacientky, u kterých by adjuvantní chemoterapie pravděpodobně neměla přínos1 pacientek bylo v porovnání s testováním IHC/FISH2 při použití testu BluePrint zařazeno do jiné podskupiny VÍCE INFORMACÍ NAJDETE NA www.mammaprint.cz distribuce v čr: Páteřní 1216/7, 635 00 Brno-Bystrc, Czech Republic www.leram-pharma.cz 46 % 23 % 97 % MAMMAPRINT PŘINÁŠÍ PŘESNÉ ODPOVĚDI, ELIMINUJE NEJISTOTU PŘI ROZHODOVÁNÍ O VÝBĚRU VHODNÉ LÉČBY ČASNÉHO KARCINOMU PRSU. *BCSS - specifické přežití u karcinomu prsu. Reference:1.Cardoso F, van’t Veer LJ, Bogaerts J, et al. N Engl J Med. 2016; 375(8):717-29 2. Whitworth P, Beitsch P, Mislowsky A, et al. Annals of Surgical Oncology. Ann Surg Oncol (2017) 24:669–675 3. Esserman, L.J., et al. JAMA Oncol. 2017 Nov 1;3(11):1503-1510. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1261. 2. He, W., et al. J Clin Oncol. 2015 Jul 10;33(20):2262-9. doi: 10.1200/JCO.2014.59.3673. Epub 2015 Jun 1. 3. van ‘t Veer, L., et al. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov;166(2):593-601. doi: 10.1007/s10549-017-4428-9. pacientek s ultranízkým rizikem dle testu Mammaprint mají po 20 letech od diagnózy 97% BCSS* při použití omezené endokrinní terapie3 MMP/2022/1/2/CZ DIAGNOSTIC
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(3):140-144 / www.onkologiecs.cz 142 HLAVNÍ TÉMA Adjuvantní hormonální terapie mladých žen s časným karcinomem prsu v roce 2023 po 5 letech. Ve skupině s prodlouženým podáváním tamoxifenu byl signifikantně prokázán benefit v parametru redukce rizika rekurence o 39 % a delší podání tamoxifenu snížilo i riziko úmrtí o 36%. Po 10 letech terapie přetrvává efekt ještě dalších 5 let. Přínos ovariální ablace spolu s použitím inhibitorů aromatázy jako důležitou součástí adjuvantní hormonální léčby premenopauzálních pacientek zkoumaly 2 velké klinické studie SOFT a TEXT. Studie SOFT zařadila 3 066 premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu, které byly randomizovány do 3 ramen. Pacientky byly 5 let léčeny samotným tamoxifenem, kombinací tamoxifenu s ovariální supresí nebo kombinací exemestanu s ovariální supresí. Primárním cílem byla délka bezpříznakového období (DFS) (1). Studie TEXT randomizovala 2 660 premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu do dvou skupin: kombinace tamoxifenu s ovariální ablací versus kombinace exemestanu s ovariální ablací po dobu pěti let. Primárním cílem byl také DFS. Společná analýza obou studií prokázala 8letý benefit v parametru DFS byl 83,2 % u pacientek léčených kombinací tamoxifen plus OFS a 78,9 % u pacientek léčených pouze tamoxifenem. Ve skupině léčené kombinací exemestan plus OFS byl benefit v parametru DFS 85,9 % ve srovnání se 78,9 % u samotného tamoxifenu. Po 8letém mediánu sledování má signifikantně vyšší benefit kombinace tamoxifenu a OFS ve srovnání se samotným tamoxifenem v parametrech DFS a OS, ale nebyl nalezen rozdíl v parametru celkového přežití mezi tamoxifenem + OFS a exemestanem + OFS. Zvažovat OFS v kombinaci je vhodné u pacientek, které zůstávají premenopauzální po podání chemoterapie, u pacientek s vícečetným axilárním uzlinovým postižením a u žen mladších 35 let. Ve studii SOFT byla 12letá míra přežití bez vzdálených metastáz 87,8 % u exemestanu plus OFS, 86,2 % u tamoxifenu plus OFS a 84,8 % u samotného tamoxifenu (2). Podle aktualizovaných výsledků těchto studií v roce 2021 existuje významný absolutní rozdíl 1,8 % ve 12letém přežití bez vzdálených metastáz ve prospěch exemestanu plus OFS oproti tamoxifenu plus OFS (P = 0,03). Po 13 letech sledování nebyl mezi oběma léčebnými rameny pozorován žádný významný rozdíl v celkovém přežití. Další rozsáhlá metaanalýza čtyř studií (ABCSG-12, TEXT, SOFT a HOBOE), které zahrnovaly celkem 7 030 premenopauzálních žen s HR+ karcinomem prsu, které užívaly inhibitor aromatázy nebo tamoxifen + OFS. Roční míra recidivy karcinomu prsu byla o pětinu nižší u inhibitoru aromatázy ve srovnání s tamoxifenem (P = 0,0005). Hlavní přínos byl pozorován v prvních 5 letech, po 10 letech byla absolutní míra recidivy 14,7 % u pacientek léčených inhibitorem aromatázy v kombinaci s OFS oproti 17,5 % u pacientek léčených tamoxifenem a OFS. Genomické testování Multigenové testy jsou využívány ve snaze individualizovat léčbu pacientek s karcinomem prsu a eskalovat nebo naopak deeskalovat intenzitu léčby u konkrétní pacientky. Lze tak identifikovat pacientky, kde je možné predikovat nízké riziko recidivy a vyhnout se podání chemoterapie, ale též identifikovat pacientky s vysokým rizikem, kde je intenzivní léčba nezbytná. MammaPrint® je 70genový prognostický test, který spolu s dalšími klinicko-patologickými faktory určuje riziko recidivy karcinomu prsu. Klasifikuje pacientky do skupin s nízkým a vysokým rizikem vzniku nádorových metastáz v následujících 10 letech od stanovení diagnózy. BluePrint® 80genový test molekulární subtypizace, který identifikuje základní biologické vlastnosti individuálního karcinomu prsu a poskytuje informace o jeho chování, dlouhodobé prognóze a potenciální odpovědi na systémovou léčbu. OncotypeDX Breast Recurrence Score určuje riziko vzdálené recidivy a přínosu chemoterapie či pouze hormonální terapie. Test používá metodu RT-PCR k měření exprese 21 genů (16 genů souvisejících s rakovinou a pěti referenčních genů). Oba testy jsou určeny pro pacienty HR+, HER2 negativní, s negativními axilárními lymfatickými uzlinami nebo s maximálním postižením tří lymfatických uzlin. Studie MINDACT Prognostický význam multigenového testu MammaPrint byl prokázán ve studii MINDACT (Microarray in Node-Negative Disease May Avoid Chemotherapy), kam byly zařazovány premenopauzální i postmenopauzální pacientky bez postižení uzlin a s postižením jedné až tří lymfatických uzlin. Jednalo se o prospektivní multicentrickou randomizovanou klinickou studii 3. fáze, kam bylo zařazeno 6 693 pacientek ve věku 18–70 let s histologicky potvrzeným invazivním karcinomem prsu (stadium T1, T2 nebo operabilní T3) s maximálně třemi pozitivními lymfatickými uzlinami. U všech nemocných bylo stanoveno riziko recidivy jednak podle klinických rizikových faktorů (pomocí modifikované verze Adjuvant! Online) a s využitím genomického testu MammaPrint. Pacientky s nízkým klinickým a nízkým genomickým rizikem byly léčeny pouze hormonální terapií a pacientky s vysokým klinickým a vysokým genomickým rizikem dostaly chemoterapii na bázi antracyklinů nebo taxanů nebo jejich kombinaci, následovanou hormonální terapií. Tyto dvě skupiny pacientek nebyly randomizovány. Pacientky s diskordantním výsledkem rizika (tj. s vysokým klinickým rizikem, ale nízkým genomickým rizikem, a s nízkým klinickým rizikem, ale vysokým genomickým rizikem) byly randomizovány do 2 ramen, s chemoterapií nebo bez chemoterapie, vždy s hormonální léčbou. Primárním cílem bylo posoudit míru přežití bez vzdálených metastáz (DMFS) po 5 letech ve skupině pacientů s vysokým klinickým a nízkým genomickým rizikem, kteří nedostali chemoterapii. Populace diskordantní skupiny pacientů s nízkým klinickým a vysokým genomickým rizikem nebyla 4× menším rozsahem vhodná pro zpracování statistické signifikance. Po primární analýze po 5letém sledování bylo u žen vysokého klinického a nízkého genomického rizika prokázáno, že četnost recidiv ve skupině léčené chemoterapií s následnou hormonoterapií byla stejná jako ve skupině léčené pouze hormonoterapií (DMFS 96,5 % vs. 94,7 %; 95 % CI: 0,6–1,06; p = 0,08. Po 8letém sledování bylo v této skupině dosaženo DMFS 95,1 %. Studie MINDACT tak prokázala, že téměř polovina pacientek s klinicko-patologickými znaky vysokého rizika vzdálené rekurence byla překlasifikována na genomicky nízkorizikové, kterým není nutné podat adjuvantní chemoterapii bez dopadu na výsledky léčby. Při analýzách pacientek s klinicky vysokým rizikem/ genomicky nízkým rizikem podle věku zjistili zkoušející, že u pacientek starších 50 let
www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(3):140-144 / ONKOLOGIE 143 HLAVNÍ TÉMA Adjuvantní hormonální terapie mladých žen s časným karcinomem prsu v roce 2023 neexistuje významný rozdíl v DMFS mezi ženami, které podstoupily nebo nepodstoupily chemoterapii a je tedy bezpečné chemoterapii vynechat. Ve skupině žen mladších 50 let s vysokým klinickým rizikem a nízkým genomickým rizikem byl parametr DMFS po pětiletém sledování 92,6 % (92,6–98,1) a po 8letém sledování 93,6 % (89,3–96,3) v rameni s chemoterapií. V rameni se samotnou hormonální léčbou byl parametr DMFS po 5 letech 93,6 % (89,5–96,2) a po 8 letech 88,6 % (88,3–92,3). Benefit chemoterapie u premenopauzálních žen v DMFS tak činil 2,6 % a po 8 letech se zvýšil na 5 %, který tak lze považovat za klinicky významný. Nepochybný je zde ale i vliv chemoterapií indukované ovariální suprese. Další subanalýza této studie se týkala pacientek s velmi nízkým genomickým rizikem relapsu onemocnění. Tuto skupinu tvořilo asi 15 % všech nemocných ve studii, z toho 33 % bylo mladších 50 let a 80 % bylo bez postižení lymfatických uzlin. 84 % nemocných mělo adjuvantní terapii (69 % HRT, 14 % CHT, 1 % jiná léčba) a 16 % nemocných bylo pouze sledováno bez léčby. Po 8,7letém sledování bylo zjištěno, že tato skupina nemocných s ultra nízkým genomickým rizikem má excelentní prognózu a DMFS 97 %. Adjuvantní terapie tak neměla žádný vliv na přežití a tyto výsledky umožňují těmto nemocným hormonální léčbu zkrátit či eventuálně zcela vynechat (3). Letošní aktualizované NCCN guidelines uznávají výsledek ultra low risk testu MamaPrint a jeho prokázaný dopad na léčbu pacientů, kteří tak nemusí být léčeni toxickou léčbou, a přitom si zachovají vysoké šance na přežití. Studie RxPONDER Tato studie byla koncipována k posouzení nutnosti aplikace chemoterapie pomocí skóre recidivy (RS skóre) u žen s HR+, HER2 negativním karcinomem prsu s 1–3 pozitivními uzlinami a RS skóre 25 a méně. Primárním cílem bylo zjistit vliv chemoterapie na invazivní přežití bez onemocnění a zda je tento vliv ovlivněn skóre recidivy. Sekundárním cílem bylo přežití bez vzdálené recidivy. Randomizaci podstoupilo 5 083 žen (33,2 % před menopauzou a 66,8 % po menopauze) a studie se zúčastnilo 5 018 žen. Polovina pacientek byla léčena samotnou hormonální léčbou a polovina dostala chemoterapii následovanou endokrinní léčbou. Mezi postmenopauzálními ženami bylo přežití bez invazivního onemocnění po 5 letech 91,9 % ve skupině pouze s endokrinní léčbou a 91,3 % ve skupině s kombinovanou léčbou, bez přínosu chemoterapie (HR 1,02; 95 % CI 0,82 až 1,26; P = 0,89). Mezi premenopauzálními ženami bylo přežití bez invazivního onemocnění po 5 letech 89,0 % při léčbě pouze hormonální terapií a 93,9 % při kombinované léčbě (HR 0,60; 95 % CI, 0,43 až 0,83; P = 0,002), s podobným zvýšením přežití bez vzdálené recidivy (HR 0,58; 95 % CI, 0,39 až 0,87; P = 0,009). Mezi premenopauzálními ženami s jednou až třemi pozitivními lymfatickými uzlinami a skóre recidivy 25 nebo nižším měly ženy, které dostávaly chemoterapii s hormonální léčbou delší přežití bez invazivního onemocnění a přežití bez vzdálené recidivy než ženy, které dostávaly pouze endokrinní léčbu, zatímco postmenopauzální ženy neměly z adjuvantní chemoterapie prospěch. V dalších post hoc analýzách byly premenopauzální pacientky podstupující chemoterapii rozděleny do čtyř skupin podle rostoucího počtu 21 genů RS – < 10, 11–15, 16–20 a 21–25 a hodnotilo se IDFS po pěti letech od randomizace. Takto bylo zjištěno, že zatímco relativní přínos chemoterapie se s rostoucím RS od 0 do 25 nezvyšoval, absolutní přínos byl větší u pacientek s vyšším RS (4). Studie TAILORx Tato klinická studie zahrnovala 10 273 žen s karcinomem prsu HR+/HER2 negativním a negativními axilárními uzlinami. Z 9 719 pacientek mělo 6 711 (69 %) pacientek střední skóre recidivy 11 až 25 a byly randomizovány do skupiny kombinované léčby chemoterapií následované hormonální léčbou nebo k samotné endokrinní léčbě. Cílem studie bylo prokázat non-inferioritu samotné endokrinní léčby z hlediska přežití bez invazivního onemocnění. Endokrinní léčba nebyla horší než kombinace chemoterapie s následnou hormonální léčbou v analýze přežití bez invazivního onemocnění (HR 1,08; 95 % CI, 0,94 až 1,24; P = 0,26). Po devíti letech měly obě léčebné skupiny podobnou míru IDFS (83,3% ve skupině s endokrinní léčbou a 84,3 % ve skupině s kombinovanou léčbou), DDFS (94,5% a 95,0 %) a míru celkového přežití (93,9 % a 93,8 %). Přínos chemoterapie pro přežití bez invazivního onemocnění se lišil v závislosti na kombinaci skóre recidivy a věku (P = 0,004), přičemž určitý přínos chemoterapie byl zjištěn u žen ve věku pod 50 let se skóre recidivy 16 až 25. Po 12 letech zůstávají závěry studie nezměněné: u mnoha žen s ER+/HER2 negativním karcinomem bez postižení uzlin lze vynechat použití chemoterapie. Stejně jako v původní analýze získala podskupina žen ve věku 50 let a mladších se skóre 21–25 nebo 16–25 a vysokým klinickým rizikem určitý prospěch z chemoterapie, který přetrvává až 12 let. Tato skupina tvořila 7 % populace studie. U žen se skóre 0–25 léčených pouze HT byla míra recidivy v průměru velmi nízká, méně než 1 % ročně v průběhu 12 let (5). Inhibitory CDK4/6 v adjuvantní hormonální léčbě Inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDK4/6) v metastatickém terénu prokázaly klinický přínos v populaci pacientek s hormonálně pozitivním karcinomem prsu, což vedlo ke zkoumání jejich aktivity u pacientek v časném stadiu onemocnění. Pacientky s karcinomem prsu a s uzlinovým postižením, zejména se 4 a více pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami (ALN) – mají nejméně 30 % riziko recidivy po 10 letech; pacientky s 1 až 3 ALN a dalším špatným prognostickým faktorem jsou spojeny s více než 20 % rizikem. I přes použití adjuvantní endokrinní léčby zůstává riziko recidivy u pacientek vysoké. Výsledky studií fáze 3 GEICAM 9906 a GEICAM 2003-10 ukázaly, že pacientky s nejméně 4 pozitivními uzlinami, 1 až 3 pozitivními uzlinami a G3 nebo 1 až 3 pozitivními uzlinami a velikostí tumoru ≥ 5 cm mají nejvyšší riziko časné recidivy i při podání adjuvantní chemoterapie s následným užíváním inhibitorů aromatázy. Zatím byly provedeny čtyři velké randomizované studie, které se týkaly přidání inhibitoru CDK 4/6 ke standardní adjuvantní hormonální léčbě nádorů stadia II a III. Klinické studie PALLAS a PENELOPE-B s použitím palbociklibu bohužel neprokázaly zlepšení přežití bez recidivy onemocnění a teprve na letošním ASCO 2023 očekáváme prezentaci výsledků studie NATALEE, kde byl testován ribociklib.
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(3):140-144 / www.onkologiecs.cz 144 HLAVNÍ TÉMA Adjuvantní hormonální terapie mladých žen s časným karcinomem prsu v roce 2023 Ve studii fáze 3 MonarchE bylo 5637 pacientů s HR+, HER2 negativním karcinomem prsu a nejméně 4 pozitivními lymfatickými uzlinami (ALN) nebo 1 až 3 ALN a nádorem velikosti ≥5cm, grade 3 nebo Ki-67 nejméně 20 % randomizováno k podávání 150 mg abemaciklibu dvakrát denně perorálně po dobu až 2 let plus 5 až 10 let endokrinní léčby nebo k samotné endokrinní léčbě. Pacienti byli rozděleni do 2 kohort. Do kohorty 1 byli zařazeni pacienti s nejméně 4 ALN nebo 1 až 3 ALN a G3 nebo nádorem o velikosti nejméně 5 cm a do kohorty 2 pacienti s 1 až 3 ALN, nádorem <5cm, grade < 3, ale s hodnotou Ki-67 nejméně 20%. Studiová léčba byla zahájena po ukončení adjuvantní chemoterapie a radioterapie a hormonální léčbu bylo možno užívat maximálně 12 týdnů před randomizací. 5 120 pacientů bylo zařazeno do kohorty 1, což představovalo 91 % ITT populace. Primárním cílem bylo přežití bez invazivního onemocnění (IDFS) a sekundární cíle zahrnovaly přežití bez vzdáleného relapsu, celkové přežití a bezpečnost. Primární cíl studie byl splněn při předem plánové interim analýze v březnu 2020. Výsledky studie ukázaly, že přidání abemaciklibu vedlo ke snížení rizika IDFS nebo úmrtí o 25 % (HR, 0,75; 95 % CI, 0,60–0,93; p = 0,01). U pacientů v ITT populaci, kteří užívali abemaciklib a endokrinní terapii, bylo pozorováno statisticky významné zlepšení IDFS v porovnání s pacienty, kteří měli endokrinní terapii samotnou. V další analýze v dubnu 2021 již ukončilo 2leté období léčby ve studii 91 % pacientů kohorty 1 a medián trvání následného sledování byl 27,7 měsíce. Dvouletá a tříletá míra IDFS byla 92,7 % a 89,2 % u abemaciklibu oproti 89,9 % a 84,4 % u samotné endokrinní léčby; absolutní rozdíl v míře iDFS po 3 letech byl 4,8 %. Přínos byl navíc pozorován ve všech podskupinách pacientů. Z randomizovaných pacientek bylo 2 451 (43,5%) premenopauzálních a 3181 (56,4%) postmenopauzálních. Přínos léčby byl konzistentní napříč menopauzálním stavem, s numericky vyšší účinnosti u premenopauzálních pacientek. U premenopauzálních pacientek vedl abemaciklib s HRT ke snížení rizika vzniku příhod IDFS o 42,2 % a DRFS o 40,3 %. Absolutní zlepšení po 3 letech činilo 5,7 % pro výskyt IDFS a 4,4% pro výskyt DRFS. Bezpečnostní profil u premenopauzálních pacientek byl konzistentní s celkovou bezpečností populace. Poslední publikovaná data po 4letém sledování ukazují přetrvávající a prohlubující se benefit (přesahující do období po ukončení léčby abemaciklibem) jak v parametru IDFS, tak v parametru DRFS, kdy při pokračující separaci Kaplan-Meierových křivek absolutní snížení výskytu příhod IDFS v ITT populaci po 4 letech činilo již 6,4 % a v parametru DRFS již 5,9 % (6). Adjuvantní aplikace abemaciklibu jednoznačně snižuje riziko recidivy a je tedy významným milníkem v léčbě časných stadií, kde jsme až dosud měli k dispozici pouze endokrinní léčbu. Na základě aktuálních ASCO a ESMO guidelines lze nabídnout pacientům s HR+, HER2 negativním karcinomem, pozitivními uzlinami a vysokým rizikem rekurence (definováno jako nádor s nejméně 4 pozitivními ALN nebo s 1–3 pozitivními ALN a alespoň jedním z následujících kritérií: G3, velikost nádoru ≥ 5 cm) dvouletou léčbu abemaciklibem společně s hormonální léčbou. Od 1. 4. 2023 je hrazen zdravotními pojišťovnami z prostředků veřejného zdravotnictví ve všech Komplexních onkologických centrech. Závěr Doporučení pro adjuvantní hormonální terapii u pacientů s hormonálně dependentním karcinomem prsu by mělo vycházet z určení individuálního rizika relapsu onemocnění (velikost nádoru, grade, počet postižených lymfatických uzlin, proliferační index), věku, komorbidit a rizika nežádoucích účinků léčby. Adjuvantní hormonální terapie je standardem u všech pacientek hormonálně dependentních, otázkou však nadále zůstává, v jaké sekvenci a jak dlouho. Trendem adjuvantní léčby je eskalace terapie u pacientek s vyšším rizikem – prodloužení délky podávání hormonální terapie nebo kombinace inhibitorů aromatázy a ovariální ablace u premenopauzálních pacientek. Multigenové testy (Mammaprint, OncotypeDX) by měly být běžně využívány ve snaze individualizovat léčbu a jejich pomocí můžeme eskalovat nebo deeskalalovat intenzitu léčby u konkrétní pacientky. Lze tak identifikovat pacientky s nízkým rizikem recidivy a vyhnout se podání chemoterapie včetně pacientek s vysokým rizikem, kde je intenzivní kombinovaná léčba nezbytná. U pacientek s extrémně vysokým rizikem je doporučeno adjuvantní podání inhibitoru cyklin-depenedentních kináz – abemaciklibu v kombinaci s endokrinní léčbou po dobu dvou let. Naopak deeskalaci v podobě zkrácení či vynechání hormonální léčby lze zvažovat u pacientek s ultra nízkým genomickým rizikem podle testu Mammaprint. Optimální terapeutický postup by měl být v každém případě stanoven na jednání multidisciplinárního týmu každého Komplexního onkologického centra. LITERATURA 1. Prudence AF, et al. Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Breast Cancer: 12-Year Results From SOFT DOI: 10.1200/ JCO.22.01065. Journal of Clinical Oncology. 2023;7:1370-1375. 2. Padano O, et Al. Adjuvant Exemestane With Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of the Combined TEXT and SOFT Trials DOI: 10.1200/ JCO.22.01064. Journal of Clinical Oncology. 2023;7:1376-1382. 3. Cardoso F, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer N Engl J Med. 2016;375:717-729. doi: 10.1056/NEJMoa1602253. 4. Kalinsky K, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;385:2336-2347. doi: 10.1056/NEJMoa2108873. 5. Sparano JA, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379:111-121. doi: 10.1056/NEJMoa1804710. 6. Johnston S, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=