ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(3):188-191 / www.onkologiecs.cz 190 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Rechallenge anti-EGFR preparáty V roce 2018 byly publikovány výsledky malé studie (28 pacientů) fáze II, CRICKET, která měla striktnější kritéria pro zařazení pacientů a rovněž hodnotila Ras status před rechallenge pomocí tekuté biopsie (13). Všichni pacienti byli vstupně wtRas, wtBraf. V první linii byli léčeni chemoterapií v kombinaci s anti-EGFR preparátem s dosažením alespoň PR po dobu 6 měsíců. Ve druhé linii byla podmínkou předléčenost chemoterapií v kombinaci s anti-VEGF preparáty. Rechallenge strategie byla testována ve 3. linii léčby s minimálním odstupem od posledního podání anti-EGFR terapie alespoň 4 měsíce. DCR byl 54 % a v ITT populaci 6 z 28 pacientů (21 %) dosáhlo PR s mPFS 3,4 měsíce a mOS 9,8 měsíce. Všichni pacienti v době před rechallenge měli vyšetřen aktuální Ras status pomocí tekuté biopsie. Přítomnost Ras mutace byla v době před rechallenge detekována u 12 z 25 (48 %) hodnotitelných pacientů. Výsledky prokázaly, že pouze pacienti, kteří byli ctDNA wtRas, dosáhli PR. Navíc mPFS byl signifikantně delší u pacientů s ctDNA wtRas ve srovnání s pacienty ctDNA mtRas v době zahajování rechallenge (4,0 vs. 1,9 měsíce, HR 0,44, p = 0,03). Byl pozorován trend k delšímu mOS v populaci ctDNA wtRas pacientů (12,5 vs. 5,2 měsíce, HR 0,58, p = 0,24). Prediktivní význam tekuté biopsie byl potvrzen i jinými skupinami (14, 15, 16). Recentně byly prezentovány výsledky studie CHRONOS. Jednalo se o jednoramennou studii fáze II, která pomocí tekuté biopsie hodnotila status Ras, Braf a EGFR mutace u pacientů před rechallenge panitumumabem, v rámci této studie, bez chemoterapie. Primárním cílem studie byl ORR. Sekundárními cíli byly PFS, OS, bezpečnost a tolerance tohoto přístupu. Medián předchozích linií byl 3 (rozsah 2–6). V rámci studie, 16 (31 %) pacientů z 52 zařazených mělo alespoň jednu mutaci, která predikovala rezistenci vůči anti-EGFR terapii. Tato skupina pacientů byla ze studie vyloučena. Primární cíl studie byl dosažen, kdy 30 % pacientů dosáhlo PR. DCR byl 63 % a SD trvající déle než 4 měsíce byla pozorována u 82 % pacientů (16). Dle dostupných dat má rechallenge anti-EGFR preparáty své místo v „continuum of care“ mCRC jednak jako monoterapie (CHRONOS), jednak v kombinaci s chemoterapií (CRICKET). Další možností, jak zvýšit benefit rechallenge anti-EGFR terapie, je kombinace s imunoterapií. I zde je existuje zdůvodnění tohoto přístupu. Cetuximab, IgG1 monoklonální protilátka, jednak zlepšuje NK buňkami mediovanou ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity), jednak opsonizací nádoru usnadňuje rozpoznávání dendritickým buňkám a zvyšuje expresi MHC třídy II (17). Tato strategie byla testována v rámci studie CAVE, kde bylo 77 pacientů s refraktorním mCRC léčeno rechallenge strategií: cetuximab + avelumab (18). Vstupní kritéria studie byla velmi podobná jako u studie CRICKET. Studie dosáhla primárního cíle, kdy mOS byl 11,6 měsíce, mPFS byl 3,6 měsíce. Ve studii byla pozorována 1 CR (1,8 %), 5 PR (6 %) a 44 SD (57 %). Zajímavé je, že v studii pouze 3 pacienti byli MSI-H a benefit kombinace cetuximab + avelumab byl prokázán bez ohledu na MMR status, což nepřímo potvrzuje imunomodulační vlastnosti cetuximabu. V rámci studie 67 pacientů mělo k dispozici vzorky vhodné k vyšetření Ras, Braf mutace pomocí tekuté biopsie, kde 48 pacientů mělo ctDNA wtRas, wtBraf status. V této selektované populaci byl benefit rechallenge ještě větší, kdy mOS byl 17,3 měsíce vs. 10,4 měsíce (HR 0,49, p = 0,02) u pacientů s ctDNA mtRas. Rovněž byl v populaci ctDNA wtRas delší mPFS (4,1 měsíce vs. 3,0 měsíce, HR 0,42, p = 0,004). Tolerance kombinace byla přijatelná, kdy nejčastější toxicitou G3 byla kožní toxicita (14 %) a průjem (4 %). Vzhledem k slibným výsledkům studie CAVE probíhá v současnosti studie fáze II, CAVE 2, kde bude kombinace cetuximab + avelumab testována vůči cetuximabu v monoterapii. Studie má v plánu zařadit 173 pacientů s randomizací 2 : 1 ve prospěch kombinace. Primárním cílem je OS. Sekundárními cíli jsou ORR, PFS, bezpečnost. V rámci CAVE 2 všichni pacienti před vstupem do studie budou mít vyšetření Ras, Braf statutu pomocí tekuté biopsie (19). Přehled dalších studií se strategií rechallenge anti-EGFR je uveden v tabulce 1. Rechallenge strategie je validní metoda, které u selektované skupiny pacientů (ctDNA wtRas) může vést k prodloužení přežití. Stanovení aktuálního statutu onkogenu Ras, Braf pomocí ctDNA je nepodkročitelné minimum k zabránění podávání inefektivní strategie. Zdá, se že samotný parametr uplynulé doby od podání poslední anti-EGFR terapie je nedostatečným ukazatelem Tab. 1. Přehled studií s rechallenge anti-EGFR strategií Studie Fáze Počet pacientů Linie Režim rechallenge RR (%) mPFS (m) mOS (m) Santini (12) 2 39 ≥ 21 FOLFIRI + cetuximab 53,8 6,6 NR irinotecan + cetuximab CRICKET (13) 2 28 3 irinotecan + cetuximab 21,4 3,4 9,8 CRICKET (ctDNA wtRas) 13 31 4 12,5 CRICKET (ctDNA mtRas) 12 0 1,9 5,2 Sunakawa (14) 2 16 ≥ 32 irinotecan + anti-EGFR 0 3,1 8,9 Sunakawa (ctDNA wtRas) 10 0 4,7 16 Sunakawa (ctDNA mtRas) 6 0 2,3 3,8 JACCRO CC-08 (15) 2 34 3 irinotecan + cetuximab 2,9 2,4 8,1 CHRONOS (16) 2 27 33 panitumumab 30 3,68 12,65 CAVE (18) 2 77 3 cetuximab + avelumab 7,8 3,6 11,6 CAVE (ctDNA wtRas) 48 8,5 4,1 17,3 CAVE (ctDNA mtRas) 19 5,1 3 10,4 E-rechallenge (22) 2 33 NR irinotecan + cetuximab 15,6 2,9 8,7 E-rechallenge (ctDNA wtRas) 6 50 7 NR 128 % pacientů 2. linie; 46 % pacientů 3. linie; 26 % pacientů 4. linie; 287,5 % pacientů 3. linie; 12,5 % pacientů 4. linie; 3medián 3 linie (rozsah 2–6)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=