www.onkologiecs.cz 186 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Snášenlivost antidepresiv a mechanismy jejich nežádoucích účinků s ohledem na jejich použití u onkologicky nemocných ONKOLOGIE Časté použití glukokortikoidů ostatně taky implikuje vyšší riziko iontových dysbalancí. Na vzniku hypokalcemie se mohou podílet paraneoplastické poruchy – např. syndrom nádorové lýzy nebo syndrom tzv. „syndrom hladové kosti“ v případě metastazujícím karcinomu příštítných tělísek a karcinomu prostaty (zvýšené ukládání vápníku a fosfátů v kostech) (89). Podobně i hypomagnezemie může být zapříčiněna sekundárně v důsledku renálního poškození chemoterapií, aminoglykosidy, vankomycinem, ale i po inhibitorech EGFR (aktivace EGFR je důležitá z pohledu renální reabsorpce hořčíku kanálem TRPM-6) (90). K hypokalemii pak může dojít jednak primárně vlivem nádorového onemocnění (neuroendokrinní tumory, nádory s nadprodukcí ACTH, mnohočetný myelom) (89), ale také sekundárně v důsledku zvracení (vysoce emetogenní režimy především s cisplatinou). Prodloužený QTc interval predisponuje k arytmiím typu Torsade de Pointes, které však mohou přejít v potenciálně život ohrožující ventrikulární tachykardii nebo fibrilaci. Předpokládá se, že citalopram a escitalopram jsou v rámci SSRI rizikovější (91) a byla u nich dokonce prokázána souvislost mezi dávkou a prodloužením QT intervalu (9). Recentní studie u 100 pacientek s karcinomem prsu také prokázala významné zvýšení rizika při kombinaci SSRI s tamoxifenem, jenž sám o sobě QTc prodlužuje. Mezi SSRI se opět jako nejrizikovější jeví citalopram, escitalopram a paroxetin (prodloužení Qtc o 12,5–20 ms) (92). SSRI pravděpodobně způsobují prodloužení QTc přímou blokádou rychlé komponenty opožděného draslíkového proudu (Ikr). Přestože se v SPC venlafaxinu zmiňuje prodloužení QT intervalu jen okrajově jako vzácný nežádoucí účinek, může QT prodlužovat, a to na dávce (koncentraci) závisle (93). Riziko prodloužení QT u venlafaxinu bylo hodnoceno pomocí případových studií, dvojitě zaslepených RCT, prospektivní jednoduše zaslepené studie, retrospektivní analýzy a otevřené kohortové populační studie. Navíc databáze ArizonaCert uvádí venlafaxin jako léčivo prodlužující QT. Mezi non-SSRI tedy venlafaxin z pohledu rizika LQTS zaujímá přední místo (94), nicméně riziko je přesto menší než v případě citalopramu nebo fluoxetinu (OR 0,7–0,9) a je významné především u vyšších dávek (94). Oproti tomu mirtazapin představuje jen malé riziko prodloužení QT intervalu. Také u trazodonu se uvádí vzácné případy prodloužení QTc při předávkování (95), nicméně u starších pacientů prospektivní studie neprokázala prodloužení QTc (96). Také v případě vortioxetinu jak preklinická, tak i farmakovigilanční data neukazují na zvýšené riziko LQTS (97). Snížení prahu pro vznik záchvatů Serotonergní léčiva, především antidepresiva ze skupiny SSRI a SNRI, dále tricyklická antidepresiva, některá neuroleptika (fenothiaziny, thioxantheny butyrofenony, bupropion), ale také tramadol mohou snižovat práh pro vznik epileptických záchvatů (7). Významné nebo nebezpečné interakce Pro terapii deprese u onkologicky nemocných je zcela zásadní, aby antidepresivní terapie neinterferovala s onkologickou léčbou. Z tohoto pohledu jsou rizikové inhibitory enzymů cytochromu P450, stejně jako antidepresiva prodlužující QTc. Mezi nezávažnější interakce patří interakce středně silných a silných inhibitorů cytochromu P450, PgP a UGT s tyrozinkinázovými inhibitory, z nichž mnohé mají relativně úzké terapeutické rozmezí. Mezi notoricky známé patří také interakce tamoxifenu (prodrug) a inhibitorů CYP2D6 (citalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin, ale i bupropion), jež může vyústit v potlačení metabolické aktivace tamoxifenu na aktiní metabolit endoxifen (98, 99). Nicméně, není cílem tohoto článku podat kompletní přehled farmakokinetických interakcí antidepresiv a protinádorové terapie, ostatně podobných přehledů lze v literatuře nalézt dostatek (98, 100–102). Z řady farmakodynamických interakcí je kromě zvýšeného rizika krvácení (diskutováno výše) nutno zmínit i riziko serotoninového syndromu. To roste přirozeně s kombinací více serotonergních léčiv, z nichž se mnohé využívají i v onkologii. Mezi serotonergní léčiva mimo psychiatrické indikace patří v onkologii především opioidy (pethidin, tramadol, fentanyl oxykodon, tapentadol), setrony, antitusikum dextrometorfan, popř. linezolid (antibiotikum a současně inhibitor monoaminooxidázy A), triptany, vzácně pak methylenová modř, námelové alkaloidy, nebo třezalka tečkovaná. Závěry V současné době používaná antidepresiva jsou výrazně lépe tolerována, než tomu bylo u tricyklických antidepresiv. Přesto jsou nežáTab. 2. Farmakokinetické parametry vybraných antidepresiv (7, 103) F % Steady state Metabolismus Vazba na proteiny plazmy Vd (L) T1/2 (h) Inhibice biotransformace jiných léčiv sertralin 60 5–7 dní CYP3A4, CYP2C19 a CYP2B6, PgP 98 1 500 26 (DMS 60–100) CYP2D6 escitalopram 80 7 dní CYP2C19, menší měrou CYP3A4 a CYP2D6 56–80 900–1 950 30 CYP2C19, CYP2D6 citalopram 80 7 dní CYP2C19 (průměrně z 38 %), CYP3A4 (průměrně z 31%) a CYP2D6 (průměrně z 31%) 80 900–1 275 36 slabě CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 venlafaxin 92 3 dny CYP2D6, méně CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 30 560 5, 11 (ODV) CYP2D6, slabě mirtazapin 50 3–4 dny CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 85 300–640 20-40 trazodon až 100 4 dny 1A2, 3A4 (dominantně) a 2D6 89–95 60 7–11 paroxetin * 1–2 týdny CYP2D6 95 652 21** CYP2D6 vortioxetin 75 2 týdny CYP2D6 a v menší míře CYP3A4/5 a CYP2C9 CYP2B6, CYP2C8 98 2 600 66 *vysoká, signifikantní 1st pass efekt; ** nelineární farmakokinetika závislá na dávce DMS – desmethylsertralin, ODV – O-desmethylvenlafaxin, F – biologická dostupnost, Vd – distribuční objem, T1/2 – eliminační poločas, steady state – doba do dosažení ustálených koncentrací v plazmě
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=