www.onkologiecs.cz 181 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Snášenlivost antidepresiv a mechanismy jejich nežádoucích účinků s ohledem na jejich použití u onkologicky nemocných ONKOLOGIE tohoto článku jsou sumarizovány výhody a nevýhody především z pohledu snášenlivosti, aditivních a pleiotropních efektů nejčastěji používaných antidepresiv v České republice s ohledem na onkologické pacienty, jejich zranitelnost a specifické potřeby. Do porovnání bylo zahrnuto 8 nejčastěji předepisovaných antidepresiv, s počtem definovaných denních dávek nad 5 mil/rok dle (Automatizovaného Informačního Systému Léčivých Přípravků (AISLP, Infopharm ČR) za r. 2021. Jedná se tedy o sertralin, escitalopram, citalopram, venlafaxin, mirtazapin, trazodon, paroxetin a vortioxetin. Mezi nejčastěji používanými antidepresivy jsou hned 4 zástupci skupiny SSRI (sertralin – 70,5 mil DDD, escitalopram – 66,8 mil DDD, citalopram 32,9 mil DDD, paroxetin 9 mil DDD), dále pak venlafaxin (SNRI) s 30,5 mil DDD, mirtazapin (NaSSA) s 19,7 mil DDD, trazodon (SARI) s 16,1 mil DDD, a vortioxetin s 7,2 mil DDD. Dle spotřeby pak následuje fluoxetin, agomelatin a další (7). Zařazení právě těchto antidepresiv dle kritéria spotřeby není překvapením a je odrazem aktuálních klinických doporučení. Receptorové profily vybraných léčiv se mezi skupinami v zásadě dosti liší, základní charakteristika a receptorové profily jsou shrnuty přehledně v tabulce č. 1. Z tohoto pohledu je nutné odlišit antidepresiva ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) od ostatních, která jsou svým účinkem v mnohých ohledech specifická; přesto ani SSRI nejsou homogenní skupina a mezi jejich zástupci se vyskytuje řada rozdílů. Jako zcela zásadní se jeví jejich receptorový profil, tedy afinita k jednotlivým typům a podtypům receptorů pro neurotransmitery a transportéry (Tab. 1). Je nutno brát v potaz, že dávková (resp. koncentrační) selektivita se uplatňuje u řady z nich. Jednotlivé receptorové aktivity se zapojují v závislosti na dávce, resp. koncentraci. Tuto závislost účinku na dávce je možno snad nejlépe ilustrovat na případě trazodonu. Nejnižší dávky (cca 75 mg) jsou schopné ze 100 % antagonizovat 5HT2A receptory (koncentrace cca 10× Kd) a z více než 50 % antagonizují α1 a H1 receptory – což se projeví pouze hypnotickým účinkem. V dávkách okolo 150 mg pak trazodon antagonizuje i 5HT1A a alfa 2 receptory, čímž je dosaženo anxiolytického účinku. I tyto dávky ovšem inhibují serotoninový transportér (SERT) jen asi z 50 %, přičemž pro plný antidepresivní účinek je třeba téměř kompletní blokáda SERT. Tu vyvolá až dávka okolo 300 mg, a při této dávce jsou antagonizovány i receptory 5HT2C (8). Na rozdíl od poměrně neselektivního zvýšení serotoninu, ke kterému dochází po silnější blokádě SERT při podání SSRI, ale nejsou stimulovány všechny serotonergní receptory (tedy i 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT7). Naopak při vyšších dávkách jsou tyto receptory již blokovány a tak se neprojeví ani typické nežádoucí účinky neselektivního zvýšení serotoninu na synapsích (níže detailněji popisované nežádoucí účinky) (8–11). Multifunkčnost a multimodalita Multifunkční antidepresiva popisuje Stahl jako léčiva s vícero mechanismy působení (12) (myšleno na vícero neurotransmiterových systémů) – tedy např. inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a inhibice zpětného vychytávání serotoninu. Vedle toho se používá i pojem multimodalita – ve smyslu vícero způsobů ovlivnění konkrétního neurotransmiteru (např. inhibice zpětného vychytávání a zároveň receptorový antagonismus). V praxi tedy máme jak léčiva multifunkční s 1 „módem“ působení (např. inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu – SNRI, dále agomelatin, mirtazapin) i multifunkční a zároveň multimodální (např. vortioxetin nebo trazodon – inhibice SERT + antagonismus na α1, α2, H1, HT2A a 5HT2C + agonismus/ parciální agonismus na 5HT1A receptorech v případě trazodonu a inhibice SERT + antagonismus 5HT7, 5HT3 + parc. agonismus 5HT1A+5HT1B v případě vortioxetinu). Logicky se můžeme ptát, jestli vlastně většina antidepresiv není multimodálních nebo „alespoň“ multifunkčních – zvláště při vyšších dávkách. Více mechanismů účinku, které ovšem vedou spíše k nežádoucím projevům (např. inhibice dopaminového transportéru (DAT) a SERT + antagonismus na M receptorech), ale stěží označíme jako „multifunkční“, spíše bývají označována jako „dirty drugs“. Multifunkční mechanismy jsou spíše ty, které se projeví při běžných terapeutických dávkách žádoucím (antidepresivním, anxiolytickým, antipsychotickým, prokognitivním) účinkem – např. Tab. 1. Receptorové profily vybraných antidepresiv (7, 14–17) sertralin escitalopram citalopram venlafaxin mirtazapin trazodon paroxetin vortioxetin SERT ⓪⓪⓪ ⓪⓪⓪⓪ ⓪⓪⓪ ⓪⓪⓪ ◌ ⓪ ⓪⓪⓪ ⓪⓪ NET ◌/⓪ ◌ ◌ ⓪⓪⓪ ◌ ◌ ⓪ ◌ DAT ⓪ ◌ ◌ ◌/⓪ ◌ ◌ ◌/⓪ ◌ 5HT1A ◌ ◌ ◌ ◌ ◌ ●●/○○ ◌ ●●/○○ 5HT1B ? ? ? ? ? ? ? ○○ 5HT1D ? ? ? ? ? ⓪⓪ ? ⓪⓪ 5HT2A ◌ ◌ ◌ ◌ ⓪⓪ ⓪⓪⓪ ◌ ? 5HT2B ◌ ◌ ◌ ◌ ? ⓪⓪ ◌ ? 5HT2C ◌ ◌ ◌ ◌ ⓪⓪ ⓪ ◌ ? 5HT3 ? ? ? ? ⓪ ⓪ ◌ ⓪⓪⓪ 5HT7 ? ? ? ? ? ⓪ ◌ ⓪ H1 ◌ ◌ ◌/⓪ ◌ ⓪⓪⓪ ⓪⓪⓪ ◌ ? M-AChR ◌/⓪ ◌ ◌ ◌ ⓪ ◌ ⓪ ? α1 ◌/⓪ ◌ ◌ ◌ ⓪ ⓪⓪⓪ ◌ ? α2 ◌* ◌ ◌ ◌ ⓪ ⓪ ◌ ? ⓪ antagonista/inhibitor, ○ parc. agonista, ● agonista, ◌ bez afinity, ? není známo, * Ki = 480 nM, SERT – serotoninový transportér, NET – noradrenalinový transporteér, DAT – dopaminový transportér, M-AChR – muskarinový cholinergní receptor
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=