www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(2):95-100 / ONKOLOGIE 99 HLAVNÍ TÉMA Personalizovaná terapie karcinomu pankreatu srovnání s placebem (39). Studie je důkazem, že lze uskutečnit studii v rámci specifické podskupiny karcinomu pankreatu. Na druhou stranu, kritikou může být použití gemcitabinu, který již dlouho není standardem léčby pro pacienty v dobrém celkovém stavu. Velmi malá podskupina pacientů s karcinomem pankreatu (1%) je dMMR, přičemž většinou se jedná o pacienty s Lynchovým syndromem (40, 41). V rámci studie Le et al. (42), bylo pembrolizumabem léčeno 8 pacientů s dMMR karcinomem pankreatu a u 5 z nich byla pozorována odpověď (2 kompletní remise a 3 parciální odpovědi). Další studie fáze II, KEYNOTE-158, ale prokázala odpověď na pembrolizumab pouze u 4 (1 kompletní odpověď a 3 parciální odpovědi) z 22 pacientů (18,2%). mPFS byl 2,1 měsíce a mOS jen 4 měsíce (43). Je tedy zřejmé, že dMMR karcinom pankreatu má potenciál na odpověď při léčbě imunoterapií, ale samotná přítomnost dMMR nemusí znamenat dlouhodobou odpověď na terapii checkpoint inhibitory a je potřeba identifikace dalších prediktorů odpovědi na imunoterapii kromě dMMR statutu. Dalším prediktorem benefitu imunoterapie je TMB. FDA byla schválená indikace monoterapie pembrolizumabem pro pacienty bez ohledu na histologii v případě TMB > 10 (44). Karcinom pankreatu má ale velmi nízkou hodnotu TMB s mediánem 1,1 mutace/Mb, i když jsou možné interindividuální rozdíly (45). V rámci studie 1 021 pacientů s karcinomem pankreatu, mělo 0,5% pacientů TMB > 20 mutací/Mb, zatímco 12,4 % pacientů mělo TMB v rozmezí 5–20 mutací/Mb (46). BRAF mutace jsou u wtKRAS populace přítomné asi v 10 %. K dispozici jsou retrospektivní kohortové studie, jako například publikované výsledky 17 BRAF mutovaných pacientů s karcinomem pankreatu léčených BRAF, MEK, nebo ERK inhibitory. ORR byl 53 % a 36 % pacientů mělo parciální odpověď (47). Pacienti s přítomnosti NTRK fúzí mohou být léčeni inhibitoremNTRK1/2/3 larotrectinibem. Larotrectinib prokázal tumor-agnostickou aktivitu, kdy 73% pacientů mělo parciální odpověď a mPFS byl 28,3 měsíce. Je potřeba ale zmínit, že ve studii byli pouze 2 pacienti s karcinomem pankreatu. DruhýmNTRK1/2/3 inhibitorem je entrectinib, kterýmá schopnost inhibovat i ALK a ROS1. V basket-trial fáze II, byli 3 pacienti léčeni entrectinibem a všichni dosáhli parciální odpověď (48, 49). NRG1 fúze (<1% karcinomů pankreatu) vedou k aberantní expresi EGF-like domény NRG1 na buněčnémembráně, která slouží jako ligand pro HER3. Basket-trial fáze II hodnotil zenocutuzumab (bispecifickou protilátku proti HER3) u pacientů s nádory s NRG1 fúzí. Z 10 pacientů s karcinomem pankreatu dosáhlo ORR 40% a DCR byl 90% (50). Závěr Z uvedeného přehledu je zřejmé, že u karcinomu pankreatu dochází obdobně jako u jiných malignit k rozpadu původně zdánlivě homogenní diagnózy na různě velké podskupiny dle ne/přítomnosti alterací, které mají prediktivní a rovněž prognostický význam. Vzhledem k velmi špatné prognóze těchto pacientů i přes léčbu kombinovanými režimy je nezbytné, aby všichni potenciální kandidáti na eventuální personalizovanou terapii měli vyšetřený genomický profil pomocí NGS již v rámci vstupního vyšetření. Již nyní se jako zcela nezbytná informace pro rozhodování v běžné klinické praxi jeví znalost ev. ne/přítomnosti alterací v systému DDR/HRD, která může poskytnout informaci při rozhodování o typu chemoterapeutického režimu. Podaný přehled studií v rámci jednotlivých podskupin je důkazem, že je to cesta, která může vést k prodloužení přežití pacientů s touto malignitou. LITERATURA 1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144(8):1941-1953. PMID: 30350310. doi: 10.1002/ijc.31937. 2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34, PMID: 30620402. doi: 10.3322/ caac.21551. 3. Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, et al. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5: v56-68. PMID: 26314780. doi: 10.1093/annonc/mdv295. 4. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10073):1011-1024. PMID: 28129987. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32409-6. 5. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379(25):2395-2406. PMID: 30575490. doi: 10.1056/ NEJMoa1809775. 6. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-703. PMID: 24131140. doi: 10.1056/NEJMoa1304369. 7. Conroy T, Desseigne F, Ychou, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25. PMID: 21561347. doi: 10.1056/ NEJMoa1011923. 8. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated Genomic Characterization of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Cell. 2017 Aug 14;32(2):185-203.e13. doi: 10.1016/j.ccell.2017.07.007. PMID: 28810144; PMCID: PMC596498. 9. Pishvaian MJ, Bender RJ, Halverson D, et al. Molecular Profiling of Patients with Pancreatic Cancer: Initial Results from the Know Your Tumor Initiative. Clin Cancer Res. 2018 Oct 15;24(20):5018-5027. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0531. Epub 2018 Jun 28. PMID: 29954777. 10. Aguirre AJ, Nowak JA, Camarda ND, et al.Real-time Genomic Characterization of Advanced Pancreatic Cancer to Enable Precision Medicine. Cancer Discov. 2018;8(9):10961111. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0275. Epub 2018 Jun 14. PMID: 29903880; PMCID: PMC6192263. 11. Guo J, Xie K, Zheng S. Molecular Biomarkers of Pancreatic Intraepithelial Neoplasia and Their Implications in Early Diagnosis and Therapeutic Intervention of Pancreatic Cancer. Int J Biol Sci. 2016;12(3):292-301. doi: 10.7150/ijbs.14995. PMID: 26929736; PMCID: PMC4753158. 12. Bailey P, Chang DK, Nones K, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016;531(7592):47-52. doi: 10.1038/nature16965. Epub 2016 Feb 24. PMID: 26909576. 13. Collisson EA, Sadanandam A, Olson P, et al. Subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma and their differing responses to therapy. Nat Med. 2011;17(4):500-503. doi: 10.1038/nm.2344. Epub 2011 Apr 3. PMID: 21460848; PMCID: PMC3755490. 14. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, et al. Virtual microdissection identifies distinct tumor- and stroma-specific subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Genet. 2015;47(10):1168-78. doi: 10.1038/ng.3398. Epub 2015 Sep 7. PMID: 26343385; PMCID: PMC4912058. 15. Martens S, Lefesvre P, Nicolle R, et al. Different shades of pancreatic ductal adenocarcinoma, different paths towards precision therapeutic applications. Ann Oncol. 2019;30(9):1428-1436. doi: 10.1093/annonc/mdz181. PMID: 31161208. 16. Umemoto K, Yamamoto H, Oikawa R, et al. The Molecular Landscape of Pancreatobiliary Cancers for Novel Targeted Therapies From Real-World Genomic Profiling. J Natl Cancer Inst. 2022;114(9):1279-1286. doi: 10.1093/jnci/djac106. PMID: 35583261; PMCID: PMC9468278. 17. Philip PA, Azar I, Xiu J, et al. Molecular Characterization of KRAS Wild-type Tumors in Patients with Pancreatic Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2022;28(12):2704-2714. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-21-3581. PMID: 35302596; PMCID: PMC9541577. 18. Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR, et al. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):508-518. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30074-7. Epub 2020 Mar 2. Erratum in: Lancet Oncol. 2020;21(4):e182. PMID: 32135080; PMCID: PMC7453743. 19. Casolino R, Paiella S, Azzolina D, et al. Homologous Recombination Deficiency in Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Prevalence Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2021;39(23):2617-2631. doi: 10.1200/JCO.20.03238. Epub 2021 Jul 1. PMID: 34197182; PMCID: PMC8331063.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=