ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 92 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE Waldenströmova makroglobulinemie, klinické příznaky, přehled léčebných možností a vlastní zkušenosti s léčbou ibrutinibem 5.3 Bendamustin Výsledky léčby MW kombinací rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu v posledních letech překonávají léčebné výsledky kombinace rituximabu a bendamustinu. Tento fakt chceme doložit výčtem klinických studií, které k tomuto závěru vedly, protože bendamustin je možné podat pacientům s MW jen se schválením revizního lékaře. 5.3.1 Bendamustin u dříve léčených pacientů První zkušenosti s léčbou MW bendamustinem byly publikovány však již v roce 2011. Šlo o 24 pacientů s relapsem MW či refrakterním na iniciální léčbu. Všichni tito již dříve léčení pacienti dostávali bendamustin (90mg/m2) dva dny po sobě plus rituximab, podávaný ve čtyřtýdenních intervalech. Medián podaných cyklů byl 5. Celkový počet léčebných odpovědí (ORR) u této předléčené populace byl 83% (20/24). Medián PFS byl 13,2 měsíce. Prolongovaná myelosuprese byla častější u těch pacientů, kteří byli v rámci předchozí léčby vystaveni fludarabinu nebo kladribinu. Treon se spolupracovníky z Harvardu (Boston) tak prokázal, že bendamustinem v kombinaci s rituximabem lze získat vysoký počet léčebných odpovědí i u předléčených nemocných (83). K podobným závěrům o vysokém počtu odpovědí u předléčených nemocných dospěla italská studie z roku 2015. Obsahovala 71 pacientů s mediánem věku 72 let, s relabovaným či refrakterním MW (medián 2 linie předchozí léčby). Kombinace rituximab a bendamustin dosáhla PR u 74,6% pacientů a PR +MR bylo 80,2%. Roční a tříletý PFS byl 80% a 60%. Autoři této studie prokázali, že bendamustin je vhodným lékem i pro starší pacienty (84). 5.3.2 Bendamustinem u dříve neléčených pacientů U nově diagnostikovaných pacientů se začal bendamustin testovat v rámci klinických studií o něco později. Závěry francouzské studie byly zveřejněny v roce 2019. Celkem 69 dříve neléčených pacientů s MW bylo léčeno kombinaci bendamustinu a rituximabu. Celkový počet léčebných odpovědí (ORR) po 18 měsících od léčby byl 97% a dvouleté PFS dosáhlo 87%. Jak mutace MYD 88, tak CXCR4 neměly vliv na počet léčebných odpovědí (85). Ve stejném roce 2019 potvrdila vysoký počet léčebných odpovědí také skupina East German Lymphoma Study Group. Šlo velkou studii, do níž bylo zařazeno 293 pacientů s MW, léčených rituximabem a bendamustinem. Celkový počet léčebných odpovědí (ORR) byl 91,4% a pětileté přežití 78%. Medián PFS byl 65,3 měsíců. Tato studie testovala přínos udržovací léčby, ale neprokázala signifikantní rozdíl mezi skupinou s nebo bez udržovací léčby rituximabem (86). 5.3.3 Srovnávací studie kombinace rituximab bendamustin s jinými režimy Základem pro rozhodování o léčbě jsou srovnávací studie. První zprávy o excelentním výsledku kombinaci rituximabu a bendamustinu vyplynuly v roce 2013 (tedy před 9 lety) z německé studie. V prospektivní randomizované studii byla léčba bendamustinem a rituximabemsrovnávána s režimemR-CHOP ve skupině pacientů s low grade lymfomy. Jednu podskupinu tvořili pacienti s Waldenströmovou makroglobulinemií, celkem41 pacientů. Z nich 22 dostalo bendamustin a 19 R-CHOP. V obou podskupinách počet léčebných odpovědí dosáhl 95%, ale medián PFS byl signifikantně delší ve skupině léčené bendamustinem. Medián PFS ve skupině léčebné R-CHOP byl 36 měsíců, zatímco ve skupině léčebné bendamustinemnebyl v době hodnocení dosažen, (P < ,001). V době analýzy byly prokázány jen 4 relapsy (18%) ve skupině léčené rituximabem bendamustinem, zatímco ve skupině léčené R-CHOP bylo v té době již prokázáno 11 relapsů (58%). To jsou výsledky jen pro podskupinu Waldenströmovymakroglobulinemie, ale lepší výsledkyměli všichni pacienti této studie léčení rituximabembendamustinem. Pacienti léčení bendamustinem měli nejen lepší léčebnou odpověď amenší počet relapsů, ale i tolerance léčby byla v této skupině podstatně lepší. Po bendamustinu není alopecie, byla menší hematologická toxicita améně infekcí, ale i menší počet neuropatií (87). Tato práce iniciovala další ověřování. O pár let později v roce 2017 bylo z Dan Farber Institut v USA zveřejněno závěrečné hodnocení studie, které u pacientů s MW srovnávala tři režimy: rituximab s bendamustinem oproti režimu rituximab, cyklofosfamid a dexametazon případně rituximab, bortezomib a dexametazon. Všechny režimy měly vysoký počet léčebných odpovědí, ale riziko progrese po léčbě bylo menší u pacientů léčených kombinací bendamustin a rituximab nebo bortezomib-dexametazon-rituximab ve srovnání s léčbou cyklofosfamidem a rituximabem neboli bendamustin s rituximabem dosáhl delší léčebné odpovědi než režim rituximab cyklofosfamid a dexametazon (88). Největší srovnávací analýza je z Mayo Clinic. Výsledky této studie shrnuje tabulka 6.7. Do této srovnávací analýzy bylo zařazeno 160 pacientů. Z nich 60 bylo léčeno rituximabem a bendamustinem (z toho 43 pacientů s relabující nemocí a jen 17 mělo rituximab a bendamustin jako iniciální léčbu). Celkem100 pacientů bylo léčeno rituximabem, cyklofosfamidema dexametazonem, 50 z nich v rámci iniciální léčby a 50 v rámci léčby relabující nemoci. U pacientů dříve neléčených dosáhla léčba rituximab a bendamustin ORR 93%, zatímco léčba rituximabem, cyklofosfamidem a demetazonemdosáhla ORR 96%. Dvouleté PFS dosáhlo z dříve neléčené skupiny pacientů 88% po kombinaci s bendamustinem a vs. 61% po kombinaci s cyklofosfamidem (p = 0,07). U podskupin již dříve léčebných pacientů bylo ORR 95%po bendamustinu a rituximabu vs. 87% po kombinaci rituximab cyklofosfamid a dexametazon (p = 0,45). Medián PFS ve skupině s bendamustinem byl 58 měsíců, zatímco ve skupině s cyklofosfamidem jen 32 Tab. 6.7 Srovnávací studie rituximab + cyklofosfamid + dexametazon vás rituximab + bendamustin Léčené výsledky jsou lepší jak u dříve neléčených pacientů, tak u pacientů s relapsem nemoci. Celkem bylo léčeno 60 pacientů bendamustinem a rituximabem a 100 pacientů kombinace cyklofosfamid, rituximab, bendamustin (89) ORR 2leté PFF Medián PFS (měsíce) BR (primoléčba) 93% 88% p = 0,07 Neuveden RCD (primoléčba) 96% 61% Neuveden BR (další linie) 95% 66% p = 0,08 58 RCD (další linie) 87% 53% 32 BR – bendamustin + rituximab, RCD – rituximab, cyklofosfamid a dexametazon
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=