ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 64 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE PŘEHLED PŘÍNOSU DARATUMUMABU PRO LÉČBU VŠECH MONOKLONÁLNÍCH GAMAPATIÍ, ALE I DALŠÍCH NEMOCÍ A VLASTNÍ ZKUŠENOSTI S LÉČBOU 74 PACIENTŮ DARATUMUMABEM, LENALIDOMIDEM A DEXAMETAZONEM dávka 1800mg daratumumabumá i podobný klinický přínos jako standardní nitrožilní dávka 16 mg/kg v infuzi (46, 47). 5 Přehled studií, které vedly ke schválení léčebných režimů agenturou FDA pro mnohočetný myelom Do roku 2022 již byly publikovány závěry mnoha klinických studií, které hodnotily přínos daratumumabu v monoterapii, posléze v trojkombinacích a čtyřkombinacích pro léčbumnohočetnéhomyelomu a AL-amyloidózy. V tabulce 5.1 a v textu uvádíme jen ty nejdůležitější, které vedly ke schválení daratumumabu v té či oné kombinaci agenturou FDA. 5.1 Klinické zkušenost s daratumumabem v monoterapii u již dříve léčených pacientů – studie GEN501 a studie SIRIUS V prvních klinických testech byl daratumumab použit v monoterapii u pacientů s rezistentnímči refrakternímmyelomem. Šlo o klinické studie nazvané GEN501 a SIRIUS. V klinické studii fáze I–II byla testována postupná eskalace dávky v rozmezí 0,005–24mg/kg. V následující fázi, do níž bylo zařazeno 72 pacientů, byly testovány dvě vybrané dávky 8 and 16mg/kg. Při použití daratumumabu v dávce 16 mg/kg byl celkový počet léčebných odpovědí (overal response rate – ORR) 36%, zatímco ve skupině dostávající 8 mg/kg byl ORR pouze 10% (45). V následující studii fáze II jménem SIRIUS byly testovány ty samé dávky 8 a 16 mg/kg. Pacienti, na nichž tyto dvě dávky byly testovány, byli hodně předléčeni (≥3 linie léčby, medián počtu léčebných linií byl 5). Opět skupina dostávající 16mg/kg měla vyšší počet ORR (29%) než skupina dostávající 8mg/kg, která měla ORR jen 11%. Medián trvání léčebné odpovědi (mDOR) byl 7,4 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky byla akutní poinfuzní reakce (48, 49, 50). Souhrnná analýza těchto dvou studií u silně předléčených nemocných prokázala celkový počet léčebných odpovědí (ORR) 31,1%, z toho 4,7% kompletních remisí (CR) a trvání dosažených léčebných odpovědí 7,6 měsíce. Medián bezpříznakového přežití (progression free survival – PFS) byl 4,0 měsíce a medián celkového přežití (overal survival – OS) byl 20,1 měsíce u pacientů léčených dávkou 16mg/kg (51). Na základě těchto klinických studií schválila FDA v listopadu 2015 monoterapii daratumumabem pro pacienty s rezistentním a refrakterním myelomem, kteří dostali tři nebo více předchozích linií léčby včetně proteazomových inhibitorů a IMiDů, anebo kteří byli refrakterní na oba dva typy léků. 5.2 Klinické zkušenost s daratumumabem v kombinaci u již dříve léčených pacientů 5.2.1 Studie Castor: Velcade a dexametazon (Vd) versus daratumumab, Velcade a dexametazon (DVd) Následující studie pak ověřovaly přínos daratumumabu v kombinaci s dalšími protimyelomovými léky. Do studie nazvané CASTOR bylo zařazeno 498 pacientů s rezistentním či refrakterním myelomem, kteří měli za sebou minimálně jednu linii léčby. Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 (1–10) a 24% pacientůmělo za sebou nejméně 3 léčebné linie. Tito nemocní byli randomizováni do dvou skupin. První byla léčena bortezomibem (Velcade) s dexametazonem (Vd) a druhá daratumumabem, bortezomibem (Velcade) a dexametazon DVd. Kombinace Vd byla podávána v počtu 8 cyklů, zatímco daratumumab byl podáván do relapsu. Při prvním hodnocení nebylo ve skupině léčené DVD dosaženo mediánu PFS, zatímco ve skupině léčebné režimem VD byl medián PFS 7,2 měsíce. Obě dvě skupiny se významně lišily počtem léčebných odpovědí. Trojkombinace DVd dosáhla celkového počtu léčebných odpovědí (ORR) 82,9%, zatímpacienti léčení dvojkombinací Vd měli ORR jen 63,2% (P < ,001). Tab. 5.1 Studie, které byly podkladem schválení režimů agenturou FDA Jméno studie N Indikace, počty předchozích linií léčby Typ studie % ORR mDOR měsíce ≥ % CR mPFD měsíce HR (95) SIRIUS 106 ≥3 linie Jedna větev D monoterapie 29 % 7,4 3 4 CASTOR 498 ≥1 linie Randomizovaná DVd versus Vd 81 versus 63 NE versus 7,9 19 versus 9 NE versus 7 0,39 (0,28–0,53) POLLUX 569 ≥1 linie Randomizovaná DRd versus Rd 93 versus 76 NE versus 18 43 versus 19 NE versus 18 0,7 (0,27–0,52) EQUULEUS 103 ≥2 linie Nerandomizovaná DPomalidomid 60 NE 17 9 CANDOR ≥1 linie Randomizovaná DKd versus Kd 84 versus 75 NE versus 16,6 29 versus 10 NE versus 15,8 0,63 (0,46–0,85) ALCYONE 706 Dříve neléčeni, neschopní transplantace Randomizovaná DVMP versus VMP 91 versus 74 NE versus 21 43 versus 24 NE versus 18 0,5 (0,38–0,65) CASSIOPEIA 1085 Dříve neléčeni Randomizovaná DVTD versus VTD 93 versus 90, hodnoceno 100. den po transplantaci NE 39 versus 26 NE versus NE 0,47 (0,33–0,67) MAIA 737 Neléčeni, neschopní transplantace Randomizovaná DRD versus Rd 93 versus 81 NE versus 35 48 versus 25 NE versus 32 0,56 (0,43–0,73) ANDROMEDA 388 Neléčená AL-amyloidóza Randomizovaná D-CVd Versus CVd 53,3 versus 18,1 ≥CR – stringend complete response plus complete response rate; D – daratumumab; d – dexametazon; HR– hazard ratio; M – melphalan; mDOR – median Duration Of Response; mPFS –median progression free survival; NE – not estimated; ORR – overal response rate; P – prednison; R – Revlimid – lenalidomid; T – thalidomide; V – Velcade – bortezomib
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=